| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with endomyocardial biopsy (EMB) proven inflammatory cardiomyopathy (ICM) defined by EMB established presence of myocardial inflammation and absence of cardiotropic infectious agents established by PCR. |
| Nemocní se zánětlivou kardiomyopatií (dále ZKMB) s bioptickým průkazem myokardiálního zánětu a negativním PCR nálezem kardiotropního infekčního agens. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with inflammatory disease of cardiac muscle |
| Nemocní se zánětlivým postižením srdečního svalu. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Comparison of the change in LV ejection fraction (evaluated by echocardiography) in patients treated with two different dosing regimens of combined immunosuppresive therapy given on the top standard medical therapy of chronic heart failure and in patients treated only with standard medical therapy of chronic heart failure according to current guidelines. |
Srovnání změny ejekční frakce LK hodnocené echokardiograficky u nemocných se ZKMP léčených dvěmi různými schématy kombinované imunosupresivní terapie a standardní léčbou srdečního selhání a změny ejekční frakce LK hodnocené echokardiograficky u nemocných se ZKMP léčených standardní léčbou srdečního selhání.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Comparison of the change of LV end-diastolic and end-systolic diameters
2. Comparison of the change in NYHA class
3. Comparison o the occurrence of the combined end-point (death from cardiac reasons, heart transplantation, hospitalization for heart failure, succesfull resuscitation for cardiac arrest and adequate ICD shock for ventricular tachycardia or ventricular fibrillation)
4. Comparison of the total mortality
5. Comparison of the number of infiltrating inflammatory cells in EMB (lymfocytes and LCA+ cells/mm2)
6. Comparison of the overall tolerability and adverse events occurrence
|
1. Srovnání změn diastolických a systolických rozměrů LK
2. Srovnání změn v NYHA klasifikaci srdečního selhání
3. Srovnání výskytu kombinovaného cíle definovaného úmrtím ze srdečních příčin, transplantací srdce, hospitalizací pro srdeční selhání, úspěšnou resuscitací pro oběhovou zástavu a terapií ICD pro komorovou tachykardii či fibrilaci komor
4. Srovnání celkové mortality
5. Srovnání změn počtu infiltrujících zánětlivých buněk ve vzorcích myokardu ve vstupní a kontrolní EMB
6. Srovnání tolerance a výskytu nežádoucích účinků
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| The trial is devided into 2 substudies (CZECH-ICIT 1 and CZECH-ICIT 2), which are identical - except for one of the inclusion criteria - duration of symptoms of heart failure at the time of randomization. |
| Studie se dělí na dvě podstudie (CZECH-ICIT 1 a CZECH-ICIT 2), které jsou totožné s výjimkou jednoho ze vstupních kritérií - a to délkou trvání symptomatiky srdečního selhání v době randomizace. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and females aged 18 to 65 years at the time of signing the informed consent
2. Signing of the informed consent.
3. LV systolic dysfunction defined by ejection fraction less than or equal 40% as assessed by echocardiography and symptoms of heart failure (minimum NYHA class II) lasting for at least 2 weeks at the time of randomization. This criterion also determines the inclusion of the study subjects in one of two substudies (CZECH-ICIT 1 or CZECH-ICIT 2).
- LV systolic dysfunction (defined by ejection fraction less than or equal 40%) and symptoms of heart failure (minimun NYHA class II) lasting 2 weeks to 6 months, with standard medical therapy of chronic heart failure given for at least 2 weeks – the subject fullfills criterion for inclusion in CZECH-ICIT 1 substudy
- LV systolic dysfunction (defined by ejection fraction less than or equal 40%) and symptoms of heart failure (minimum NYHA class II) lasting more than 6 months, with standard medical therapy of chronic heart failure given for at least 2 weeks – the subject fullfills criterion for inclusion in CZECH-ICIT 2 substudy
4. Positive imunohistochemistry finding of myocardial inflammation in endomycardial biopsy (EMB). EMB must have been be performed no more than 6 weeks prior to the inclusion in the study. Positive imunohistochemistry EMB finding demonstrating myocardial inflammation is defined by the presence of at least 7/mm2 CD-3 positive lymphocytes and/or at least 14 infiltrating leucocytes (LCA+ cells)/mm2 in the specimen.
5. The absence of infectious agent in EMB is defined by negative results of PCR testing of EMB specimens. PCR testing will be aimed to exclude the presence of enteroviruses (ECHO, coxsackie), adenoviruses, herpes viruses (HSV-1, EBV, CMV, HHV-6), Borrelia burgdorferi and parvorvirus B19. In the case of parvovirus B19, a negative PCR result will be considered when less than 500 viral copies/ug genomic DNA are detected. EMB must have been performed no more than 6 weeks prior to the inclusion in the study.
6. Negative blood pregnancy test in fertile females.
7. Effective form of contraception in fertile females (hormonal contraception and/or 2 barrier contraception)
|
1. Muži a ženy ve věku 18 až 65 let v době podepsání informovaného souhlasu.
2. Podpis informovaného souhlasu.
3. Systolická dysfunkce LK definovaná echokardiograficky hodnocenou ejekční frakcí méně nebo rovno 40% v den randomizace a symptomatika srdečního selhání minimálně NYHA II. třídy trvající v době randomizace do studie minimálně 2 týdny, po které byla podávána standardní medikamentózní léčba srdečního selhání. Toto kritérium dále rozhoduje o zařazení subjektu do jedné ze dvou podstudií (CZECH-ICIT 1 a CZECH-ICIT 2).
a. systolická dysfunkce LK (definovaná ejekční frakcí méně nebo rovno 40%) a symptomatika srdečního selhání třídy minimálně NYHA II trvající 2 týdny až 6 měsíců včetně, od stanovení diagnózy se standardní medikamentózní léčbou srdečního selhání podávanou minimálně 2 týdny – subjekt splňuje kritérium pro zařazení do podstudie CZECH-ICIT 1
b. systolická dysfunkce LK (definovaná ejekční frakcí méně nebo rovno 40%) a symptomatika srdečního selhání třídy minimálně NYHA II trvající více než 6 měsíců, se standardní medikamentózní léčbou srdečního selhání podávanou minimálně 2 týdny - subjekt splňuje kritérium pro zařazení do podstudie CZECH-ICIT 2
4. Pozitivní imunohistochemický nález v EMB svědčící pro přítomnost myokardiálního zánětu. Endomyokardiální biopsie musí být provedena maximálně 8 týdnů před randomizací do studie. Pozitivní imunohistochemický nález svědčící pro přítomnost myokardiálního zánětu je definovaný nálezem více než 7/mm2 CD3 pozitivních lymfocytů a/nebo více než 14 infiltrujících leukocytů (LCA+ buněk)/mm2 ve vzorku EMB.
5. Nepřítomnost infekčního agens v EMB, definovanou negativním výsledkem hodnocení vzorků endomyokardiální biopsie polymerázovou řetězovou reakcí cílenou na průkaz enterovirů (ECHO, coxsackie), adenovirů, herpetických virů (HSV-1, EBV, CMV, HHV-6), Borrelia burgdorferi a parvorvirus B19. V případě parvoviru B19 bude za negativní výsledek pokládán nález méně než 500 virových kopií na ug genomické DNA. Endomyokardiální biopsie musí být provedena maximálně 8 týdnů před randomizací do studie.
6. Negativní těhotenský test u fertilních žen (stanovení hCG v krvi).
7. Účinná forma antikoncepce u fertilních žen (hormonální antikoncepce a/nebo dvoubariérová forma antikoncepce)
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The presence of coronary artery disease, defined by angiographic findings of one or more coronary artery stenosis > 50%, history of previous myocardial infarction and/or percutaneous or surgical myocardial revascularization. Coronary angiography must not have been performed more than 2 years before randomization into the study.
2. Permanent pacemaker including cardiac resynchronization therapy.
3. The presence of uncontrolled, persistent supraventricular tachyarrhythmia, with ventricular rate > 120/min, lasting more than 1 week before EMB.
4. The presence of uncontrolled arterial hypertension, defined by blood pressure values > 180mmHg (for systolic) and/or > 110mmHg (for diastolic) lasting more than 3 months.
5. The presence of at least moderately hemodynamically significant primary valvulopathy or congenital heart disease (apart from patent foramen ovale and non-significant atrial septal defect).
6. Previous heart valve surgery (replacement or reconstruction) or surgical correction of congenital heart disease.
7. A history of cytostatic therapy or radiotherapy.
8. Alcoholism defined as ethanol intake >90 g/day.
9. The presence of uncontrolled endocrine of metabolic disorder.
10. Gravidity and lactation.
11. Known hypersensitivity to investigational drugs.
12. All contraindications of immunosuppresive therapy according to SmPC: mainly untreated systemic infection, poorly managable diabetes mellitus, osteoporosis, florid gastric or duodenal ulcer, uncontrolled arterial hypertension, history of malignant disease with oncological treatment finished less than 5 years, proven immunodeficiency, renal of hepatic insufficiency (serum creatinine > 200 µmol/l; ALT and/or AST activity greater than three times the standard), leukocytopenia (leucocytes less than 4 x 109/l), trombocytopenia (platelets less than 100 x 109/l), anemia (hemoglobin concentration less than 100 g/l).
|
1. Přítomnost ischemické choroby srdeční, definovaná koronarografickým nálezem stenózy jedné či více věnčitých tepen > 50%, anamnézou prodělaného infarktu myokardu a/nebo prodělané intervenční či chirurgické revaskularizace myokardu. Koronarografické vyšetření nesmí být starší než 2 roky před randomizací do studie.
2. Trvalá kardiostimulace včetně srdeční resynchronizační terapie.
3. Přítomnost nekorigované setrvalé supraventrikulární tachyarytmie, s komorovou odpovědí > 120/min, trvající déle než 1 týden před provedením endomyokardiální biopsie.
4. Přítomnost dlouhotrvající nekorigované arteriální hypertenze, definované hodnotami systolického krevního tlaku > 180mmHg a/nebo diastolického krevního tlaku > 110mmHg po dobu více než 3 měsíců.
5. Průkaz hemodynamicky významné primární chlopenní vady, vrozené srdeční vady kromě otevřeného foramen ovale a nevýznamného defektu septa síní.
6. Stav po náhradě, rekonstrukční operaci či intervenčním zákroku na jakékoli srdeční chlopni pro získanou či vrozenou srdeční vadu.
7. Osobní anamnéza cytostatické léčby či radioterapie.
8. Alkoholismus definovaný příjmem ethanolu >90 g/den.
9. Přítomnost nekorigované endokrinní či metabolické poruchy.
10. Gravidita a laktace.
11. Známá hypersenzitivita k hodnoceným lečivým připravkům
12. Všechny kontraindikace podání imunosupresivní léčby podle SPC jednotlivých léčivých přípravků, zejména: neléčená systémová infekce, obtížně korigovatelný diabetes mellitus, osteoporóza, floridní vředová choroba žaludku či duodena, nezvladatelná arteriální hypertenze, malignita s dobou od ukončení léčby méně než 5 let, prokázaný imunodeficit, renální či hepatální insuficience (hladina kreatininu > 200 µmol/l; aktivita ALT a/nebo AST více než trojnásobek normy), leukocytopenie (hodnota počtu leukocytů méně než 4 x 10 na devátou/l), trombocytopenie (hodnota počtu trombocytů méně než 100 x 10 na devátou/l), anémie (hodnota koncentrace hemoglobinu menší než 100 g/l).
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The change in LV ejection fraction |
| Změna ejekční frakce (LK) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 months after the initiation of immunosuppresive therapy |
| za 12 měsíců po zahájení kombinované imunosupresivní léčby |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. The change of LV end-diastolic and end-systolic diameters
2. The change of NYHA class
3. Total mortality
4. Combined end-point (death from cardiac reasons, heart transplantation, hospitalization for heart failure, succesfull resuscitation for cardiac arrest and adequate ICD shock for ventricular tachcardia or ventricular fibrillation)
5. Change of the number of infiltrating inflammatory cells in EMB (lymfocytes and LCA+ cells/mm2)
|
1. Změna diastolických a systolických rozměrů LK
2. Změna třídy NYHA klasifikace srdečního selhání
3. Celková mortalita
4. Kombinovaný endpoint (úmrtí ze srdečních příčin, transplantace srdce, hospitalizace pro srdeční selhání, úspěšná resuscitace pro oběhovou zástavu a terapie ICD pro komorovou tachykardii či fibrilaci komor)
5. Změna počtu infiltrujících zánětlivých buněk v EMB (lymfocytů a LCA+ buněk/mm2)
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 months after the initiation of immunosuppresive therapy |
| za 12 měsíců po zahájení kombinované imunosupresivní léčby |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| different dosaging regimens of the same tested products |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
