| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Parkinson's disease |
| Enfermedad de Parkinson |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Degenerative disease of the nervous system |
| Enfermedades degenerativas del sistema nervioso |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effects of rotigotine over placebo on improvement of apathy and motor symptoms in subjects with early-stage and advanced stage idiopathic Parkinson?s disease |
| Evaluar los efectos de la rotigotina frente al placebo en la mejoría de la apatía y los síntomas motores de los pacientes en las etapas tempranas y avanzadas de la enfermedad de Parkinson idiopática |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the change in quality of life, anhedonia, depressive symptoms, fatigue, cognitive impairment, apathy rated by the caregiver, safety, and tolerability in subjects with apathy in early-stage and advanced-stage idiopathic Parkinson?s disease |
| Evaluar el cambio en la calidad de vida, anhedonia, síntomas depresivos, fatiga, discapacidad cognitiva, apatía según el cuidador, seguridad y tolerabilidad de la rotigotina para pacientes en las etapas tempranas y avanzadas de la enfermedad de Parkinson idiopática. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. An Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) approved written Informed Consent form is signed and dated by the subject.
2. Subject is considered reliable and capable of adhering to the protocol, visit schedule or medication application according to the judgment of the investigator.
3. Subject is male or female and ? 18 years old at the Screening Visit.
4. Subject has idiopathic Parkinson?s disease, defined by the cardinal sign, bradykinesia, plus the presence of at least 1 of the following: resting tremor, rigidity, or impairment of postural reflexes, and without any other known or suspected cause of Parkinsonism.
5. Subject has unsatisfactory control of Parkinson?s disease motor symptoms under the current treatment, according to the judgment of the investigator.
6. Subject has a Hoehn and Yahr stage score I-IV during the ?on? state at the Screening Visit.
7. If subject is taking levodopa, he/she must be on a stable dose of levodopa (in combination with benserazide or carbidopa) for at least 28 days prior to the Baseline Visit, and the dose is expected to be maintained for the duration of the study.
8. Subject suffers from apathy associated with Parkinson?s disease for at least 3 months, evidenced by a score of ? 2 on UPDRS Part I Item 4 at the Screening Visit and an average of at least ? 14 on the AS at the Screening and Baseline Visit as rated by the subject.
9. Subject has a Mini-Mental State Examination (MMSE) score ? 25 at the Screening Visit.
10. If the subject is receiving an anticholinergic agent, a monoamine oxidase (MAO) B-inhibitor, the Catechol-O-Methyl Transferase (COMT) inhibitor entacapone, or the N Methyl D Aspartate (NMDA) antagonist amantadine, he/she must have been on a stable dose for at least 28 days prior to the Baseline Visit, and the dose is expected to be maintained for the duration of the study.
11. If subject is taking an antidepressant drug, such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin?norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), bupropion, or tricyclic antidepressants (TCAs), he/she must have been on a stable dose for at least 28 days prior to the Baseline Visit, and the dose is expected to be maintained for the duration of the study.
12. Female subjects must be either postmenopausal for at least 1 year, surgically incapable of childbearing, or effectively practicing an acceptable method of contraception (either oral/parenteral/implantable hormonal contraceptives, intrauterine device, or barrier and spermicide). Abstinence only is not an acceptable method. Subjects must agree to use adequate contraception during the study and for 4 weeks after their final dose of rotigotine (or longer, if required by local regulations). |
1. El paciente debe firmar y fechar un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por un Comité ético de investigación clínica (CEIC).
2. Se considera que el paciente es responsable y capaz de adherirse al protocolo, al programa de visitas o a la aplicación del medicamento, a juicio del investigador.
3. El paciente es un hombre o una mujer y ? 18 años de edad en la visita de selección.
4. El paciente padece la enfermedad de Parkinson idiopática, definida por el síntoma esencial, bradiquinesia, más la presencia de al menos 1 de los siguientes síntomas: temblores en descanso, rigidez o inestabilidad de los reflejos posturales, y sin alguna de las otras causas conocidas o sospechadas del Parkinson.
5. El paciente tiene un control no satisfactorio de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson con el tratamiento actual, a juicio del investigador.
6. El paciente tiene una puntuación de etapa I a IV en el Hoehn y Yahr durante el estado ?activo? en la visita de selección.
7. Si el paciente está tomando levodopa, debe estar tomando una dosis estable del mismo (en combinación con benserazida y carbidopa) durante al menos 28 días antes de la visita inicial, y es de esperar que la dosis se mantenga durante el resto del estudio.
8. El paciente sufre apatía asociada a la enfermedad de Parkinson durante al menos 3 meses, demostrado por una puntuación ? 2 en la parte I, ítem 4 de la UPDRS en la visita de selección, y una media de al menos ? 14 en la EA según el paciente en las visitas de selección e inicial.
9. El paciente tiene una puntuación de ? 25 en la mini prueba del estado mental (MMSE) en la visita de selección.
10. Si el paciente está recibiendo un agente anticolinérgico, un inhibidor de la monoaminooxidasa (MAO) tipo B, el inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) entacapona, o el antagonista del N-metil-D-aspartato (NMDA) amantadina, debe haber estado tomando una dosis estable durante al menos 28 días antes de la visita inicial, y se espera que la dosis se mantenga durante el resto del estudio.
11. Si el paciente está tomando un fármaco antidepresivo, como un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina, inhibidor selectivo de recaptación de serotonina-norepinefrina, bupropión, o antidepresivos tricíclicos, debe haber estado tomando una dosis estable durante al menos 28 días antes de la visita inicial, y se espera que la dosis se mantenga durante el resto del estudio.
12. Las pacientes deben haber estado en la etapa posmenopáusica durante al menos 1 año, ser quirúrgicamente incapaces de concebir o practicar eficazmente un método aceptable de anticoncepción (oral, parenteral, anticonceptivos hormonales implantables, dispositivo intrauterino o de barrera y espermicida). La abstinencia solamente no es un método aceptable. Los pacientes deben aceptar el uso de un método anticonceptivo apropiado durante el estudio y durante 4 semanas tras la dosis final de rotigotina (o más tiempo si lo requieren las normativas locales). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject has previously participated in this study or subject has previously been assigned to treatment in a study of the medication under investigation in this study.
2. Subject has participated in another study of an investigational medicinal product (IMP) or a medical device within the last 28 days prior to the Screening Visit or is currently participating in another study of an IMP or a medical device.
3. Subject has had prior therapy with a dopamine agonist within 28 days prior to the Baseline Visit.
4. Subject discontinued from previous therapy with a dopamine agonist after an adequate length of treatment, at an adequate dose, due to lack of efficacy as assessed by the investigator.
5. Subject has a history of chronic alcohol or drug abuse within the last 6 months.
6. Subject has any medical or psychiatric condition (ie, bipolar disorder, dementia, hallucinations, or psychosis) that, in the opinion of the investigator, could jeopardize or would compromise the subject?s ability to participate in this study.
7. Subject has received neuroleptics (except clozapine and quetiapine), dopamine releasing substances (eg, methylphenidate or amphetamine), dopamine modulating substances (eg, reserpine), alpha-methyldopa, metoclopramide, MAO-A inhibitors, budipine, or tolcapone within 28 days of the Baseline Visit.
8. Subject has received electroconvulsive therapy within 12 weeks prior to the Screening Visit.
9. Subject is receiving current psychotherapy or behavior therapy while participating in this study.
10. Subject has a history of deep brain stimulation.
11. Subject has a known hypersensitivity to any components of the IMP or comparative drugs as stated in the protocol.
12. Subject has a significant skin disease that would make transdermal drug use inappropriate, including a history of skin sensitivity to adhesives or transdermal medications.
13. Subject has a lifetime history of suicide attempt (including an actual attempt, interrupted attempt, or aborted attempt), or has suicidal ideation in the past 6 months as indicated by a positive response (?Yes?) to either Question 4 or Question 5 of the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) at the Screening Visit.
14. Subject has an atypical Parkinson?s disease syndrome due to drugs (eg, neuroleptics, metoclopramide, flunarizine), metabolic neurogenetic disorders (eg, Wilson Disease), encephalitis, cerebrovascular disease, or degenerative diseases (progressive supranuclear palsy).
15. Subject has evidence of an impulse control disorder (ICD) according to the modified Minnesota Impulsive Disorders Interview (mMIDI) at the Screening Visit confirmed by a positive structured clinical interview.
16. Subject who is currently lactating or pregnant or planning to become pregnant during the duration of the study.
17. Subject diagnosed with severe depression as evidenced by a BDI-II score of ?29 at the Screening Visit.
18. Subject has symptomatic orthostatic hypotension at Screening. |
1. El paciente ha participado anteriormente en este estudio o ha sido asignado anteriormente a algún tratamiento en un estudio del medicamento que se investiga en este estudio.
2. El paciente ha participado en otro estudio de un medicamento en investigación (PEI) o dispositivo médico en los últimos 28 días antes de la visita de selección o está participando actualmente en otro estudio de un PEI o dispositivo médico.
3. El paciente ha recibido anteriormente una terapia con un agonista de la dopamina en los 28 días anteriores a la visita inicial.
4. El paciente interrumpió una terapia anterior con un agonista de la dopamina después de una duración adecuada del tratamiento, a una dosis apropiada, debido a la carencia de eficacia según la valoración del investigador.
5. El paciente tiene antecedentes de abuso de alcohol o drogas crónico en los últimos 6 meses.
6. El paciente tiene alguna afección médica o psiquiátrica (por ejemplo, trastorno bipolar, demencia, alucinaciones o psicosis) que, en opinión del investigador, podría hacer peligrar o comprometer la capacidad del paciente para participar en este estudio.
7. El paciente ha recibido neurolépticos (excepto clozapina y quetiapina), sustancias liberadoras de la dopamina (p. ej., metilfenidato o anfetamina), sustancias moduladoras de la dopamina (p. ej., reserpina), alfametildopa, metoclopramida, inhibidores MAO tipo A, budipina o tolcapona durante los 28 días anteriores a la visita inicial.
8. El paciente ha recibido terapia electroconvulsiva durante las 12 semanas anteriores a la visita de selección.
9. El paciente está recibiendo actualmente psicoterapia o terapia de comportamiento mientras participa en este estudio.
10. El paciente tiene antecedentes de estimulación cerebral profunda.
11. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a algún componente del PEI o de los fármacos de comparación, según se establece en el protocolo.
12. El paciente tiene una enfermedad cutánea significativa que haría inadecuado el uso de fármacos transdérmicos, incluso antecedentes de sensibilidad de la piel a los adhesivos o a medicamentos transdérmicos.
13. El paciente tiene antecedentes de intento de suicidio (incluidos un intento real, un intento interrumpido o un intento fracasado), o ha tenido pensamientos suicidas en los últimos 6 meses como lo indicaría una respuesta positiva (?Sí?) a la pregunta 4 o a la pregunta 5 de la escala de Columbia para evaluar la gravedad de las conductas suicidas (C-SSRS) en la visita de selección.
14. El paciente tiene un síndrome atípico de la enfermedad de Parkinson debido a fármacos (p. ej., neurolépticos, metoclopramida, flunarizina), trastornos neurogenéticos metabólicos (p. ej., enfermedad de Wilson), encefalitis, enfermedades cerebrovasculares o degenerativas (parálisis supranuclear progresiva).
15. El paciente muestra señales de un trastorno de control de impulsos (TCI) según la entrevista de trastornos impulsivos de Minnesota (mMIDI) en la visita de selección confirmado por una entrevista clínica estructurada positiva.
16. La paciente que está amamantando o embarazada o planea un embarazo durante el curso del estudio.
17. Se ha diagnosticado al paciente depresión grave como queda demostrado por una puntuación de ? 29 en BDI-II en la visita de selección.
18. El paciente tiene hipotensión ortostática sintomática en la selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
? Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the score of the AS rated by the subject
? Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the total score of the UPDRS Parts II (ADL) + III (motor subscale) |
- Cambio desde el momento basal hasta el fin del periodo de mantenimiento en la puntuación de la EA según el paciente
- Cambio desde el momento basal hasta el fin del periodo de mantenimiento en la puntuación total de la parte II (AVD) y la parte III (subescala motora) de la UPDRS
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Following titration (up to 7 weeks) and maintainance (12 weeks) periods, up to 19 weeks total |
| Tras el periodo de ajuste de dosis(de un máximo de 7 semanas) y de mantenimiento (12 semanas), hasta un máximo de 19 semanas en total |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the score of the AS rated by the caregiver (where available)
? Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the sum score of the 8-item Parkinson?s Disease Questionnaire (PDQ-8)
? Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the sum score of domain mood/apathy of the NMSS
? Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the sum score of the Snaith Hamilton Pleasure Scale (SHAPS)
? Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the sum score of the Beck Depression Inventory (BDI-II)
? Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the sum score of the UPDRS Part III (motor subscale) in ?on? state
? Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the score of the Clinical Global Impressions (CGI) Item I (Severity of Illness) |
? Cambio desde el inicio hasta el fin del periodo de mantenimiento en la puntuación de la EA según el cuidador (donde esté disponible)
? Cambio desde el inicio hasta el fin del periodo de mantenimiento en la suma de la puntuación del cuestionario de 8 ítems para la enfermedad de Parkinson (PDQ-8)
? Cambio desde el inicio hasta el fin del periodo de mantenimiento en la suma de la puntuación del dominio ánimo/cognición de la NMSS
? Cambio desde el inicio hasta el fin del periodo de mantenimiento en la suma de la puntuación de la escala de placer de Snaith-Hamilton (SHAPS)
? Cambio desde el inicio hasta el fin del periodo de mantenimiento en la suma de la puntuación del inventario para la depresión de Beck, segunda edición (BDI-II)
? Cambio desde el inicio hasta el fin del periodo de mantenimiento en la suma de la puntuación de la parte III (subescala motora) de la UPDRS en el estado ?activo?
? Cambio desde el inicio hasta el fin del periodo de mantenimiento en la puntuación del ítem I (gravedad de la enfermedad) de las impresiones clínicas globales (ICG) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Following titration (up to 7 weeks) and maintainance (12 weeks) periods, up to 19 weeks total |
| Tras el periodo de ajuste de dosis(de un máximo de 7 semanas) y de mantenimiento (12 semanas), hasta un máximo de 19 semanas en total |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Bulgaria |
| Croatia |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Serbia |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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