| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Parkinson's disease |
| Malattia di Parkinson |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Degenerative disease of the nervous system |
| malattia degenerativa del sistema nervoso |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the effects of rotigotine over placebo on improvement of
apathy and motor symptoms in subjects with early-stage and advanced
stage idiopathic Parkinson's disease |
| dimostrare che la rotigotina migliora l’apatia e i sintomi motori rispetto al placebo nei soggetti affetti da malattia idiopatica di Parkinson in fase iniziale e avanzata. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the change in quality of life, anhedonia, depressive symptoms, fatigue, cognitive impairment, apathy rated by the caregiver, safety, and tolerability in subjects with apathy in early-stage and advanced-stage idiopathic Parkinson's disease |
| valutazione del cambiamento in termini di qualità della vita, anedonia, sintomi depressivi, affaticamento, deficit cognitivo, apatia valutata dall’assistente (caregiver), sicurezza e tollerabilità nei soggetti con apatia nella malattia idiopatica di Parkinson in fase iniziale e avanzata. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. An Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee
(IEC) approved written Informed Consent form is signed and dated by
the subject. 2. Subject is considered reliable and capable of adhering to the protocol, visit schedule or medication application according to the judgment of the investigator. 3. Subject is male or female and ≥ 18 years old at the Screening Visit. 4. Subject has idiopathic Parkinson's disease, defined by the cardinal sign, bradykinesia, plus the presence of at least 1 of the following:
resting tremor, rigidity, or impairment of postural reflexes, and without any other known or suspected cause of parkinsonism. 5. Subject has unsatisfactory control of Parkinson's disease motor symptoms under the current treatment, according to the judgment of the investigator.
6. Subject has a Hoehn and Yahr stage score I-IV during the "on" state
at the Screening Visit.7. If subject is taking levodopa, he/she must be on a stable dose of levodopa (in combination with benserazide or carbidopa) for at least 28
days prior to the Baseline Visit, and the dose is expected to be maintained for the duration of the study. 8. Subject suffers from apathy associated with Parkinson's disease for at least 3 months, evidenced by a score of ≥ 2 on UPDRS Part I Item 4 at
the Screening Visit and an average of at least ≥ 14 on the AS at the Screening and Baseline Visit as rated by the subject.
9. Subject has a Mini-Mental State Examination (MMSE) score ≥ 25 at the
Screening Visit.10. If the subject is receiving an anticholinergic agent, a monoamineoxidase (MAO) B-inhibitor, the Catechol-O-Methyl Transferase (COMT)inhibitor entacapone, or the N Methyl D Aspartate (NMDA) antagonist
amantadine, he/she must have been on a stable dose for at least 28 days prior to the Baseline Visit, and the dose is expected to be maintained for the duration of the study. 11. If subject is taking an antidepressant drug, such as selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin–norepinephrine
reuptake inhibitors (SNRIs), bupropion, or tricyclic antidepressants (TCAs), he/she must have been on a stable dose for at least 28 days prior to the Baseline Visit, and the dose is expected to be maintained for the duration of the study.
12. Female subjects must be either postmenopausal for at least 1 year,
surgically incapable of childbearing, or effectively practicing an acceptable method of contraception (either oral/parenteral/implantable
hormonal contraceptives, intrauterine device, or barrier and spermicide).
Abstinence only is not an acceptable method. Subjects must agree to use
adequate contraception during the study and for 4 weeks after their final
dose of rotigotine (or longer, if required by local regulations). |
| 1.Un modulo di consenso informato approvato da un Comitato Istituzionale di Revisione (IRB)/Comitato Etico Indipendente (CEI) e firmato e datato dal soggetto. 2.A parere dello sperimentatore, il soggetto è considerato affidabile e in grado di rispettare il protocollo, il programma delle visite o l’applicazione del farmaco. 3.Il soggetto è maschio o femmina di età ≥ 18 anni alla visita di screening. 4.Il soggetto è affetto da malattia idiopatica di Parkinson, definita dal segno cardinale, bradicinesia, più la presenza di almeno 1 dei seguenti sintomi: tremore a riposo, rigidità o compromissione dei riflessi posturali e assenza di qualsiasi altra causa nota o sospetta di parkinsonismo. 5.A parere dello sperimentatore, il soggetto presenta un controllo insoddisfacente dei sintomi motori della malattia di Parkinson con il trattamento corrente. 6.Il soggetto presenta un punteggio della stadiazione di Hoehn e Yahr compreso tra I e IV durante lo stato “on” alla visita di screening. 7.Se il soggetto sta assumendo levodopa, deve avere assunto una dose stabile di levodopa (in combinazione con benserazide o carbidopa) per almeno 28 giorni prima della visita basale e la dose deve essere mantenuta per l’intera durata dello studio. 8.Il soggetto soffre di apatia associata a malattia di Parkinson da almeno 3 mesi, evidenziata da un punteggio ≥ 2 sulla scala UPDRS Parte I Elemento 4 alla visita di screening e una media di almeno ≥ 14 sulla scala AS alla visita di screening e al basale in base alla valutazione del soggetto.9.Il soggetto deve avere un punteggio ≥ 25 sulla scala MMSE (Mini-Mental State Examination) alla visita di screening.10.Se il soggetto sta ricevendo un agente anticolinergico, un inibitore delle monoaminossidasi-B (MAO-B), l’inibitore della catecol-O-metiltransferasi (COMT) entacapone oppure l’antagonista-N-metil-D-aspartato (NMDA) amantandina, deve avere assunto una dose stabile per almeno 28 giorni prima della visita basale e la dose deve essere mantenuta per l’intera durata dello studio. 11.Se il soggetto sta assumendo un farmaco antidepressivo, come ad esempio gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, gli inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina, bupropione o antidepressivi triciclici, deve avere assunto una dose stabile per almeno 28 giorni prima della visita basale e la dose deve essere mantenuta per l’intera durata dello studio. 12.I soggetti di sesso femminile devono essere in postmenopausa da almeno 1 anno, sterilizzate chirurgicamente oppure devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile ed efficace (contraccettivi ormonali orali/parenterali/impiantabili, dispositivo intrauterino o barriera e spermicida). L’astinenza da sola non costituisce un metodo anticoncezionale accettabile. I soggetti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e per 4 settimane dopo la dose finale di rotigotina (o più a lungo, se richiesto dalle normative locali). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Subject has previously participated in this study or subject has previously been assigned to treatment in a study of the medication under investigation in this study. 2.Subject has participated in another study of an investigational medicinal product (IMP) or a medical device within the last 28 days prior to the Screening Visit or is currently participating in another study of an IMP or a medical device. 3. Subject has had prior therapy with a dopamine agonist within 28 days prior to the Baseline Visit. 4. Subject discontinued from previous therapy with a dopamine agonist after an adequate length of treatment, at an adequate dose, due to lack of efficacy as assessed by the investigator. 5. Subject has a history of chronic alcohol or drug abuse within the last 6 months. 6.Subject has any medical or psychiatric condition (ie, bipolar disorder, dementia, hallucinations, or psychosis) that, in the opinion of the investigator, could jeopardize or would compromise the subject’s ability to participate in this study. 7.Subject has received neuroleptics (except clozapine and quetiapine), dopamine releasing substances (eg, methylphenidate or amphetamine), dopamine modulating substances (eg, reserpine), alpha-methyldopa, metoclopramide, MAO-A inhibitors, budipine, or tolcapone within 28 days of the Baseline Visit. 8. Subject has received electroconvulsive therapy within 12 weeks prior to the Screening Visit. 9. Subject is receiving current psychotherapy or behavior therapy while participating in this study. 10. Subject has a history of deep brain stimulation. 11. Subject has a known hypersensitivity to any components of the IMP or comparative drugs as stated in the protocol. 12. Subject has a significant skin disease that would make transdermal drug use inappropriate, including a history of skin sensitivity to adhesives or transdermal medications. 13. Subject has a lifetime history of suicide attempt (including an actual attempt, interrupted attempt, or aborted attempt), or has suicidal ideation in the past 6 months as indicated by a positive response (“Yes”) to either Question 4 or Question 5 of the Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) at the Screening Visit. 14. Subject has an atypical Parkinson’s disease syndrome due to drugs (eg, neuroleptics, metoclopramide, flunarizine), metabolic neurogenetic disorders (eg, Wilson Disease), encephalitis, cerebrovascular disease, or degenerative diseases (progressive supranuclear palsy). 15. Subject has evidence of an impulse control disorder (ICD) according to the modified Minnesota Impulsive Disorders Interview (mMIDI) at the Screening Visit confirmed by a positive structured clinical interview. 16. Subject who is currently lactating or pregnant or planning to become pregnant during the duration of the study. 17. Subject diagnosed with severe depression as evidenced by a BDI-II score of ≥29 at the Screening Visit. 18Subject has symptomatic orthostatic hypotension at Screening. |
| 1. Il soggetto ha partecipato in precedenza a questo studio oppure al soggetto è stato assegnato in precedenza il trattamento in uno studio sul farmaco sperimentale oggetto del presente studio. 2. Il soggetto ha partecipato a un altro studio su un prodotto medicinale sperimentale (investigational medicinal product, IMP) oppure un dispositivo medico nei 28 giorni precedenti la visita di screening oppure sta attualmente partecipando a un altro studio relativo a un IMP o un dispositivo medico. 3. Il soggetto ha ricevuto in precedenza una terapia con un agonista della dopamina nei 28 giorni precedenti la visita basale. 4. Il soggetto ha interrotto la terapia precedente con un agonista della dopamina dopo un adeguato periodo di trattamento, a un dosaggio adeguato, a causa dell’inefficacia stabilita dalla valutazione dello sperimentatore. 5. Il soggetto presenta un’anamnesi di abuso cronico di alcol o droghe negli ultimi 6 mesi. 6. Il soggetto presenta una condizione medica o psichiatrica (ovvero, disturbo bipolare, demenza, allucinazioni o psicosi) che, a parere dello sperimentatore, potrebbe pregiudicare o compromettere la capacità del soggetto di partecipare a questo studio. 7. Il soggetto ha ricevuto neurolettici (ad eccezione di clozapina e quetiapina), sostanze che favoriscono il rilascio di dopamina (es. metilfenidato o anfetamine), sostanze dopaminergiche (es. reserpina), alfa-metildopa, metoclopramide, inibitori delle MAO-A, budipina o tolcapone nei 28 giorni precedenti la visita basale. 8. Il soggetto ha ricevuto terapia elettroconvulsivante nelle 12 settimane precedenti la visita di screening. 9. Il soggetto è sottoposto a psicoterapia o a terapia comportamentale durante la partecipazione a questo studio. 10. Il soggetto presenta un’anamnesi di stimolazione cerebrale profonda.11. Il soggetto presenta una ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti dell’IMP o dei farmaci comparativi come indicato nel protocollo. 12. Il soggetto è affetto da una malattia della pelle significativa tale da rendere inappropriato l’uso del farmaco transdermico, compresa un’anamnesi di sensibilità cutanea agli adesivi o ai farmaci transdermici. 13. Il soggetto presenta un’anamnesi di tentato suicidio nell’arco della sua vita (compreso un tentativo attivo, un tentativo interrotto o un tentativo fallito) oppure ha avuto idee suicide negli ultimi 6 mesi, come indicato da una risposta positiva (“Sì”) alla Domanda 4 o alla Domanda 5 della scala di valutazione C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale) alla visita di screening. 14. Il soggetto presenta una sindrome atipica della malattia di Parkinson a causa dei farmaci (es. neurolettici, metoclopramide, flunarizina), disturbi neurogenetici metabolici (es. morbo di Wilson), encefalite, malattia cerebrovascolare o malattie degenerative (paralisi sopranucleare progressiva). 15. Il soggetto presenta evidenze di un disturbo del controllo degli impulsi (DCI) in base alla scala mMIDI (modified Minnesota Impulsive Disorders Interview) alla visita di screening, confermato da un’intervista clinica strutturata positiva. 16. Il soggetto è attualmente in allattamento o in gravidanza o sta pianificando una gravidanza durante lo studio. 17. Al soggetto è stata diagnosticata una depressione grave, evidenziata da un punteggio BDI-II ≥ 29 alla visita di screening. 18. Il soggetto presenta ipotensione ortostatica sintomatica allo screening. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the score of
the AS rated by the subject
• Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the total score of the UPDRS Parts II (ADL) + III (motor subscale) |
• Variazione dal basale alla fine del periodo di mantenimento del punteggio della scala AS in base alla valutazione del soggetto.
• Variazione dal basale alla fine del periodo di mantenimento del punteggio totale della scala UPDRS Parte II (ADL) + Parte III (sottoscala motoria). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Following titration (7 weeks) and maintainance (12 weeks) periods, 19 weeks total |
| Dopo il period di titolazione (7 settimane) e mantenimento (12 settimane), per un totale di 19 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the score of
the AS rated by the caregiver (where available)
• Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the sum
score of the 8-item Parkinson's Disease Questionnaire (PDQ-8)
• Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the sum
score of domain mood/apathy of the NMSS
• Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the sum
score of the Snaith Hamilton Pleasure Scale (SHAPS)
• Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the sum
score of the Beck Depression Inventory (BDI-II)
• Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the sum
score of the UPDRS Part III (motor subscale) in "on" state
• Change from Baseline to the end of Maintenance Period in the score of
the Clinical Global Impressions (CGI) Item I (Severity of Illness) |
• Variazione dal basale alla fine del periodo di mantenimento del punteggio della scala AS in base alla valutazione del caregiver (se disponibile)
• Variazione dal basale alla fine del periodo di mantenimento del punteggio totale del questionario a 8 voci sulla malattia di Parkinson (Parkinson’s Disease Questionnaire, PDQ-8).
• Variazione dal basale alla fine del periodo di mantenimento del punteggio totale del dominio umore/cognizione della scala NMSS.
• Variazione dal basale alla fine del periodo di mantenimento del punteggio totale della scala del piacere di Snaith-Hamilton (Snaith-Hamilton Pleasure Scale, SHAPS).
• Variazione dal basale alla fine del periodo di mantenimento del punteggio totale della scala Beck Depression Inventory Second Edition (BDI-II).
• Variazione dal basale alla fine del periodo di mantenimento del punteggio totale della scala UPDRS Parte III (sottoscala motoria) nello stato “on”.
• Variazione dal basale alla fine del periodo di mantenimento del punteggio della scala Impressioni cliniche globali (Clinical Global Impressions, CGI) Voce I (Gravità della malattia). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Following titration (7 weeks) and maintainance (12 weeks) periods, 19 weeks total |
| Dopo il period di titolazione (7 settimane) e mantenimento (12 settimane), per un totale di 19 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 84 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 32 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 32 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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