| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with high risk uterine LMS, FIGO stage I (confined to corpus +/-cervix). |
| Pacientes con leiomiosarcoma (LMS) uterino de alto riesgo en estadio I según la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) (confinado al corpus +/- cuello del útero); |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High risk uterine leiomyosarcoma |
| leiomiosarcoma (LMS) uterino de alto riesgo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10046799 |
| E.1.2 | Term | Uterine leiomyosarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether overall survival of patients with uterus-limited high-grade leiomyosarcoma is superior among patients assigned to treatment with adjuvant gemcitabine plus docetaxel followed by doxorubicin compared to patients assigned to observation. |
| Determinar si la supervivencia general de las pacientes con leiomiosarcoma de alto riesgo limitado al útero es superior entre las pacientes asignadas a un tratamiento adyuvante de clorhidrato de gemcitabina y docetaxel seguido por clorhidrato de doxorrubicina que la de las pacientes asignadas a observación. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To determine whether treatment with adjuvant gemcitabine plus docetaxel followed by doxorubicin improves recurrence-free survival of patients with uterus-limited high-grade leiomyosarcoma compared to observation.
2. To explore the impact of potential predictors of recurrence or death such as patient age, and institution reported tumor size, cervix involvement (yes or no), and mitotic rate. |
Determinar si el tratamiento adyuvante con gemcitabina y docetaxel seguido por doxorrubicina mejora la supervivencia sin recurrencia en pacientes con leiomiosarcoma de alto riego limitado al útero en comparación con la observación.
Estudiar el impacto de los predictores potenciales de recurrencia o muerte, como la edad de la paciente, el tamaño del tumor (según la información suministrada por la institución), la afectación del cuello uterino (sí o no) y la tasa mitótica (exploratorio) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients with high risk uterine LMS, FIGO stage I (confined to corpus +/- cervix). Patients with known uterine serosa involvement are not eligible.
Patients should have had, at least, a complete hysterectomy (including removal of the cervix). Bilateral salpingo-oophorectomy is not required.
- Institutional pathology review calls the uterine leiomyosarcoma ?highgrade.?
- Additionally, if the pathology report indicates a mitotic rate, the mitotic rate should be greater than or equal to 5 mitoses/10 high power field.
All patients must be no longer than 12 weeks (3 months) from surgical resection of cancer at the time of enrollment on study. If a patient requires a second operation to complete her surgery, i.e. trachelectomy to remove the cervix and/or BSO, the 12 weeks may be counted from the time of the second operation.
- All patients must have no evidence of persistent or metastatic disease as documented by a post-resection CT of the chest/abdomen/pelvis or by CT chest + MRI abdomen/pelvis. The post-resection imaging studies should be performed within 4 weeks of registration on study.
- Patients must have adequate:
1- Bone marrow function: Absolute neutrophil count (ANC) greater than or equal to 1,500/mcl (ANC 1.5 x 109/liter (L).
Platelets greater than or equal to100,000/mcl (Platelets 100 x 109/L).
Hemoglobin greater than 8.0 g/dl (= 80 g/L; or 4.9 mmol/L).
2- Renal function: creatinine less than or equal to 1.5 x institutional upper
limit normal (ULN.)
3- Hepatic function: Bilirubin within normal range. SGOT (AST), SGPT (ALT), and alkaline phosphatase less than or equal to 2.5 x ULN.
Patients with a history of Gilbert?s syndrome may be eligible provided total bilirubin is less than or equal to 1.5 x ULN and the AST, ALT, Alkaline phosphatase meet the criteria detailed.
4- Neurologic function: Neuropathy (sensory and motor) less than or equal to CTCAE grade 1.
- Patients with GOG performance status of 0 or 1; ECOG performance status of 0 or,1; or KPS >= 80%.
-Patients who have met the pre-entry requirements specified in Section 7.0.
GOG-0277-7-
- Patients must have signed an approved informed consent.
- Patients participating through U.S. sites must sign an approved and authorization permitting release of personal health information.
- Patients must be a minimum of 18 years of age.
- Patients should be free of active infection requiring antibiotics (with the exception of an uncomplicated UTI). |
? Pacientes con leiomiosarcoma (LMS) uterino de alto riesgo en estadio I según la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) (confinado al corpus +/- cuello del útero); las pacientes con afectación de la serosa uterina conocida no son elegibles; las pacientes deben haber sido sometidas, como mínimo, a una histerectomía completa (incluida la extirpación del cuello del útero); no es necesaria una salpingo-ooforectomía bilateral (BSO).
? La revisión institucional de la anatomía patológica califica el leiomiosarcoma uterino como de ?alto grado?.
? Además, si el informe de la patología muestra una tasa mitótica, ésta debe ser superior o igual a 5 mitosis en 10 campos de gran aumento.
? En el momento de la inscripción en el estudio, no pueden haber pasado más de 12 semanas (3 meses) desde la resección quirúrgica del cáncer; si una paciente necesita una segunda operación para completar su cirugía (por ejemplo, una traquelectomía para extirpar el cuello del útero y/o BSO), las 12 semanas se contarán a partir de la segunda operación.
? Las pacientes no deben mostrar evidencias de enfermedad persistente o metastásica en una tomografía computarizada (TC) en el toráx, el abdomen y la pelvis, o en una TC del toráx + una imagen por resonancia magnética (IRM) del abdomen y la pelvis. Estas pruebas de imagen deben realizarse después de la resección y en las cuatro semanas previas al registro en el estudio.
Los pacientes deben tener adecuada:
Función de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor que o igual a 1500 / MCL (ANC 1,5 x 109/liter (L).
? Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o igual a 1.500/mcL (RAN ? 1,5 x 109/L.
? Recuento de plaquetas superior o igual a 100.000/mcL (Plaquetas ? 100 x 109/L).
? Recuento de hemoglobina superior a 8,0 g/dL (= 80 g/L o 4,9 mmol/L).
? Recuento de creatinina inferior o igual a 1,5 veces el límite superior del valor normal (LSN) institucional.
? Niveles normales de bilirrubina.*
? Niveles de transaminasa glutámica oxaloacética del suero (SGOT, por sus siglas en inglés) (aspartato aminotransferasa [AST])* y de transaminasa glutámica piruvata del suero (SGPT, por sus siglas en inglés) (alanina aminotransferasa [ALT])* inferiores o iguales a 2,5 veces el LSN.
? Niveles de fosfatasa alcalina* inferiores o iguales a 2,5 veces el LSN.
NOTA: *Las pacientes con antecedentes de síndrome de Gilbert pueden ser elegibles siempre que el nivel total de bilirrubina sea inferior o igual a 1,5 veces el LSN; y los niveles de AST, ALT y fosfatasa alcalina cumplan los criterios mencionados anteriormente.
? Neuropatía (sensorial y motora) inferior o igual al grado 1 de los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés).
? Pacientes con un estado funcional (EF) del Grupo de oncología ginecológica (GOG) de 0 ó 1, o con un EF del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG, por sus siglas en inglés) de 0 ó 1, o un EF Karnofsky ? 80%.
? Las pacientes deben haber firmado un formulario de consentimiento informado.
? Las pacientes que participen en centros de los EE.UU. deben firmar una autorización que permita la divulgación de información médica personal.
? Las pacientes no deben tener ninguna infección activa que requiera antibióticos (a excepción de una infección sin complicaciones del tracto urinario [ITU]).
? Las pacientes con antecedentes de otras afecciones malignas, salvo el cáncer de piel no melanoma, no pueden participar si hay evidencias de que han presentado otra afección maligna en los últimos cinco años.
Los pacientes deben tener un mínimo de 18 años de edad.
? Las pacientes no deben tener ninguna infección activa que requiera antibióticos (a excepción de una infección sin complicaciones del tracto urinario [ITU]). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients who have had prior therapy with docetaxel or gemcitabine or doxorubicin at any time in their history.
- Patients with a history of other invasive malignancies, with the exception of non-melanoma skin cancer, are ineligible if there is any evidence of other malignancy being present within the last five years. Patients are also ineligible if their previous cancer treatment contraindicates this protocol therapy.
- Patients with a history of severe hypersensitivity reaction to Taxotere® (docetaxel) or other drugs formulated with polysorbate 80.
- Patients with GOG performance status of 2, 3 or 4; or ECOG performance status of 2, 3 or 4.
- Patients who are breast-feeding.
- Patients with a known history of congestive heart failure or cardiac ejection fraction < 50% (or less than institutional normal limits). ECHO or MUGA is not required prior to enrollment. For patients assigned to the chemotherapy arm, an
ECHO or MUGA should be done within 6 months of starting treatment.
- Patients with a history of prior whole pelvic radiation.
- Concurrent treatment with hormone replacement therapy is permitted at the discretion of the treating physician. Patients who have been taking hormonal/hormone blocking agents for breast cancer or breast cancer prevention or other indication are eligible. Use of anti-hormonal agents (tamoxifen, medroxyprogesterone, aromatase inhibitors) is permitted at the discretion of the
treating physician. Documentation of concurrent medications is required.
- Patients with recurrent uterine LMS.
- Patients who are known to be HIV (human immunodeficiency virus) positive are not eligible due to the high risk for infectious complications of the myelsuppressive therapy used in the experimental arm of this study.
GOG-0277-8-
- Patients with gross residual or metastatic tumor findings following complete surgical treatment for uterine LMS. |
No se aceptarán pacientes que, en algún momento de su historial, hayan sido tratadas con docetaxel, clorhidrato de gemcitabina o clorhidrato de doxorrubicina.
Las pacientes con antecedentes de otras afecciones malignas, salvo el cáncer de piel no melanoma, no pueden participar si hay evidencias de que han presentado otra afección maligna en los últimos cinco años.
No se aceptarán pacientes con antecedentes de reacción severa de hipersensibilidad al Taxotere® (docetaxel) o a otros fármacos formulados con polisorbato 80.
No se aceptarán pacientes en periodo de lactancia.
Los pacientes con estado funcional GOG de 2, 3 o 4, o el estado funcional ECOG de 2, 3 o 4.
? No se aceptarán pacientes con antecedentes conocidos de insuficiencia cardíaca congestiva o fracción de eyección cardíaca < 50% (o por debajo de los límites normales institucionales); antes del registro no es necesario someterse a una ecocardiografía (ECO) o a una ventriculografía nuclear (VRN); las pacientes asignadas a la rama de quimioterapia deberán someterse a una ECO o VRN en los 6 meses previos al inicio del tratamiento.
Los pacientes con antecedentes de radiación pélvica completa.
? Compaginar el tratamiento con una terapia sustitutiva hormonal está permitido según el criterio del médico responsable; las pacientes que hayan estado tomando agentes hormonales o de bloqueo hormonal para el cáncer de mama, la prevención del cáncer de mama u otras indicaciones son elegibles; el uso de agentes antihormonales (tamoxifeno, medroxiprogesterona, inhibidores de la aromatasa) está permitido según el criterio del médico responsable.
Pacientes con LMS uterinas recurrentes.
- Los pacientes que se sabe que son VIH (virus de inmunodeficiencia humana) positivo no son elegibles debido al alto riesgo de complicaciones infecciosas de la terapia myelsuppressive utilizado en el brazo experimental de este estudio.
GOG-0277-8-
- Los pacientes con hallazgos tumorales residuales o metastásicos brutos después del tratamiento quirúrgico completo para LMS del útero. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival |
| supervivencia general |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The intention-to-treat principle will be applied in the primary
analysis comparing the distribution of time to death with censoring between assigned treatment arms. The logrank test will be used to test the null hypothesis of independence between survival and randomized treatment.
Kaplan-Meier estimates will be used to graph survival distribution curves for each treatment arm. The death hazard ratio (experimental to control) will be estimated using a Cox Proportional Hazards model and a 95% Wald confidence
interval will be reported. |
El principio de intención de tratar, se aplicará en las primarias
análisis comparativo de la distribución del tiempo a la muerte con la censura entre los grupos de tratamiento asignados. La prueba de rango logarítmico se utiliza para probar la hipótesis nula de independencia entre la supervivencia y el tratamiento aleatorizado.
Las estimaciones de Kaplan-Meier se utilizarán para graficar las curvas de distribución de supervivencia para cada grupo de tratamiento. La razón de riesgo de muerte (experimental al control) se estimó utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox y una confianza Wald 95%
se informará a intervalos. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Recurrence free survival. |
| Supervivencia libre de recidiva. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The intention-to-treat principle will be applied in the secondary analysis comparing the distribution of time to recurrence or death with censoring between assigned treatment arms.
The recurrence or death hazard ratio (experimental to control) will be estimated using Cox?s proportional hazards model and a 95% Wald confidence interval will be reported. The logrank test will be used to test the null hypothesis of independence between recurrence-free survival and randomized treatment. It is
expected that this analysis will have 85% power to detect a 37.5% relative decrease in the hazard of recurrence or death (133 events) at the time that overall survival data will be mature. |
El principio de intención de tratar, se aplicará en el análisis secundario comparando la distribución del tiempo hasta la recurrencia o muerte con la censura entre los grupos de tratamiento asignados.
La razón de riesgo de recurrencia o muerte ( experimental al control) se estimó usando el modelo de riesgos proporcionales de Cox , y se informó de un intervalo de confianza del 95 % Wald . La prueba de rango logarítmico se utiliza para probar la hipótesis nula de independencia entre la supervivencia libre de recidiva y el tratamiento aleatorizado. es
se espera que este análisis tendrá un poder del 85% para detectar una reducción relativa del 37,5% en el riesgo de recurrencia o de muerte ( 133 eventos) en el momento en que los datos de supervivencia global serán maduro. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 29 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Serbia |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
1. Treinta días después de que todos los pacientes que han interrumpido el tratamiento del protocolo
2 . El ensayo está maduro para el análisis de la variable principal como se define en el protocolo
3 . La base de datos ha sido completamente limpiado y congelado para este análisis |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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