Clinical Trial Results:
Bortezomib in late antibody-mediated kidney transplant rejection (BORTEJECT Study)
Summary
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EudraCT number |
2012-002857-41 |
Trial protocol |
AT |
Global end of trial date |
23 Jan 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
20 Mar 2020
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First version publication date |
20 Mar 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BORTEJECT
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01873157 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Medical University of Vienna
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Sponsor organisation address |
Währinger Gürtel 18-20, Vienna, Austria, 1090
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Public contact |
Abt. für Nephrologie und Dialyse, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien, 0043 014040043630, georg.boehmig@meduniwien.ac.at
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Scientific contact |
Abt. für Nephrologie und Dialyse, Universitätsklinik für Innere Medizin III, Medizinische Universität Wien, 0043 014040043630, georg.boehmig@meduniwien.ac.at
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
01 Mar 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
23 Jan 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the planned non-commercial investigator-initiated and -driven study is to assess the efficiency of the innovative concept of proteasome inhibition in the treatment of late AMR. Our primary hypothesis is that, by inhibiting alloantibody production bortezomib halts the progression of ongoing graft injury and dysfunction.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and local statutes and regulations regarding ethical committee review. Safety evaluation included a monitoring of all adverse events that occurred throughout the 24-month study period, as defined by the International Conference on Harmonization guidelines and World Health Organization Good Clinical Practice guidelines. The following measures were repeatedly assessed throughout the course of the study to monitor subject safety: assessment of adverse events, clinical laboratory tests, medical history, and vital signs assessment. An independent data and safety monitoring board (DSMB) monitored all safety issues and reviewed data at the interim analyses. Interim analyses were performed after completion of 10 and 20 cases.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Oct 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 44
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Worldwide total number of subjects |
44
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EEA total number of subjects |
44
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
36
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From 65 to 84 years |
8
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were recruited at the outpatient ward (in the context of routine visits) of the Division of Nephrology and Dialysis, Department of Medicine III, Medical University of Vienna, Austria (Between Oct 2013 and Feb 2015: 1165 patients registered; 741 subjected to ABMR screening), according to HLA antibody/ABMR screening results. | |||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Screening included 1076 kidney transplant recipients registered between Oct 2013 and Feb 2014 (age >18 years, ≥180 days post-transplantation, eGFR >20 ml/min/1.73 m2); 741 patients were subjected to serological DSA screening. Of those 86 DSA+ patients underwent biopsies and 45 were eligible. 44 patients entered the RCT (1 withdrawal after randomiza | |||||||||
Period 1
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Period 1 title |
RCT (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | |||||||||
Blinding implementation details |
Randomisation was conducted by members of the pharmacy of the General Hospital of Vienna, using a password-protected web based system (web-based randomizer of the Medical University of Vienna. Patients were randomised on a 1:1 ratio to either Velcade or Placebo. The study was double-blind (subjects, investigators, monitor, data analysis).
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Bortezomib | |||||||||
Arm description |
Bortezomib | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
ATC group: L01XX32
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous bolus use
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Dosage and administration details |
Patients received two cycles of bortezomib. Each treatment cycle consisted of bortezomib at 1.3 mg/m2, administered intravenously twice weekly on days 1, 4, 8 and 11.
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Arm title
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Placebo | |||||||||
Arm description |
Placebo | |||||||||
Arm type |
Placebo | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous bolus use
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Dosage and administration details |
A 0.9% sodium chloride solution (normal saline solution) was used as placebo.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
RCT
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Bortezomib
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Reporting group description |
Bortezomib | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo |
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End point title |
Slope of the estimated glomerular filtration rate | ||||||||||||
End point description |
The eGFR was calculated according to the Mayo equation.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The slope of eGFR was computed from measurements at 0, 6, 12, 18 and 24 months.
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Statistical analysis title |
Linear mixed model for eGFR slope comparison | ||||||||||||
Statistical analysis description |
GFR trajectories were analyzed using a mixed linear model with eGFR values from 0 to 24 months as dependent, and time and the interaction of treatment and time, as fixed effects. Furthermore, patient-specific random effects for intercept and slope were specified. The covariance structure was specified as an autoregressive model of the first order. The null hypothesis that the coefficient of the interaction term treatment and time is zero was tested at a two-sided significance level of 5%.
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Comparison groups |
Placebo v Bortezomib
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Number of subjects included in analysis |
44
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.86 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-4.81 | ||||||||||||
upper limit |
5.75 | ||||||||||||
Notes [1] - Linear mixed model |
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End point title |
HLA antibody levels | |||||||||||||||
End point description |
Median of the mean fluorescence intinsity of the immunodominant DSA at 24 months
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Measurement at month 24
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Statistical analysis title |
Group comparison for DSA-MFI | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mann Whitney U test
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Comparison groups |
Placebo v Bortezomib
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Number of subjects included in analysis |
40
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [2] | |||||||||||||||
P-value |
= 0.49 | |||||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | |||||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [2] - Mann Whitney U test |
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End point title |
Death-censored graft loss | ||||||||||||
End point description |
Death censored graft survival
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Until the end-of follow-up at 24 months
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Statistical analysis title |
Kaplan Meier analysis for survival assessment | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The log rank test was used for group comparison.
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Comparison groups |
Placebo v Bortezomib
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Number of subjects included in analysis |
44
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.23 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Measured GFR | ||||||||||||
End point description |
Clearance of chromium-51 ethylenediaminetetraacetic acid based on the slope-intercept method
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Measurement at 24 months
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Statistical analysis title |
Group comparison for mGFR | ||||||||||||
Statistical analysis description |
For group comparison the Mann Whitney U test was used
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Comparison groups |
Bortezomib v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
39
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority [3] | ||||||||||||
P-value |
= 0.31 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [3] - For group comparison the Mann Whitney U test was used. |
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End point title |
Microcirculation inflammation | ||||||||||||
End point description |
Sum of g and ptc Banff scores
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Measurement in biopsies performed at the end of follow-up at 24 months.
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Statistical analysis title |
Group comparison for microcirculation inflammation | ||||||||||||
Statistical analysis description |
For group comparison with respect to microcirculation inflammation the Mann Whitney U test was used.
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Comparison groups |
Bortezomib v Placebo
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||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
38
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [4] | ||||||||||||
P-value |
= 0.87 | ||||||||||||
Method |
Wilcoxon (Mann-Whitney) | ||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
Notes [4] - For group comparison the Mann Whitney U test was used. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were reported from the baseline visit untel the end-of the study period at 24 months.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
as reported | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Bortezomib
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 1% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? No | |||
Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29242250 |