Clinical Trial Results:
A randomized, double-blind 52-week study to evaluate the safety and efficacy of an LCZ696 regimen compared to an olmesartan regimen on arterial stiffness through assessment of central blood pressure in elderly patients with hypertension
Summary
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EudraCT number |
2012-002899-14 |
Trial protocol |
IT GR ES |
Global end of trial date |
08 Apr 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Apr 2016
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First version publication date |
16 Apr 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CLCZ696A2216
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01692301 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharma AG
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, trialandresults.registries@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharma AG, 41 613241111, trialandresults.registries@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 Apr 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
08 Apr 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate superiority of an LCZ696 regimen compared to an olmesartan regimen, as
measured by change from baseline in mean CASP after 12 weeks of treatment in elderly
patients with essential hypertension.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
Rescue medication (amlodipine or HCTZ) was allowed for patients whose BP was not controlled (msSBP ≥140 mmHg or msDBP ≥90 mmHg) after at least 8 weeks of treatment with LCZ696 400 mg or olmesartan 40 mg. Open-label amlodipine (2.5-5 mg) and then HCTZ (6.25-25 mg) was added at intervals of 4 weeks from Week 12 to Week 24.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Dec 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 76
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Country: Number of subjects enrolled |
Colombia: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 66
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 58
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 112
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Worldwide total number of subjects |
454
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EEA total number of subjects |
128
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
154
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From 65 to 84 years |
296
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85 years and over |
4
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
454 patients were randomized to the 12-week double-blind epoch to receive LCZ696 or olmesartan | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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LCZ696 (sacubitril/valsartan) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Randomized patients received LCZ696 once daily for four weeks, then they force-titrated to a higher dose at Week 4 and stayed on this dose of LCZ696 once daily for the remainder of the treatment period. At week 12, patients with uncontrolled BP allowed to have amlodipine then hydrochlorothiazide (HCTZ) added at intervals of 4 weeks from Week 12 up to Week 24. To maintain the double dummy, double-blind design, 2 tablets (LCZ696, its matching placebo) and 1 capsule (olmesartan matching placebo) were given during the entire study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
sacubitril/valsartan
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Investigational medicinal product code |
LCZ696
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
100 mg or 200 mg tablet
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Investigational medicinal product name |
Olmesartan matching placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Olmesartan matching placebo 20 mg and 40 mg capsules
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Investigational medicinal product name |
amlodipine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
amlodipine 2.5 mg or 5 mg tablets
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Investigational medicinal product name |
Hydrochlorothiazide
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Investigational medicinal product code |
HCTZ
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Hydrochlorothiazide 6.25mg, 12.5mg, or 25 mg tablets
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Arm title
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Olmesartan | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Randomized patients received olmesartan once daily for four weeks, then force-titrated to a higher dose at Week 4 and stayed on this dose of olmesartan once daily for the remainder of the treatment period. At week 12, patients with uncontrolled BP allowed to have amlodipine then hydrochlorothiazide (HCTZ) added at intervals of 4 weeks from Week 12 up to Week 24. To maintain the double dummy, double-blind design, 2 tablets (LCZ696 matching placebo) and 1 capsule (olmesartan) were given during the entire study. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Olmesartan
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
20 mg and 40 mg capsules
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Investigational medicinal product name |
LCZ696 matching placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
LCZ696 Matching Placebo of 100 mg or 200 mg tablet
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Investigational medicinal product name |
amlodipine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
amlodipine 2.5 mg or 5 mg tablets
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Investigational medicinal product name |
Hydrochlorothiazide
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Investigational medicinal product code |
HCTZ
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Hydrochlorothiazide 6.25mg, 12.5mg, or 25 mg tablets
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
LCZ696 (sacubitril/valsartan)
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Reporting group description |
Randomized patients received LCZ696 once daily for four weeks, then they force-titrated to a higher dose at Week 4 and stayed on this dose of LCZ696 once daily for the remainder of the treatment period. At week 12, patients with uncontrolled BP allowed to have amlodipine then hydrochlorothiazide (HCTZ) added at intervals of 4 weeks from Week 12 up to Week 24. To maintain the double dummy, double-blind design, 2 tablets (LCZ696, its matching placebo) and 1 capsule (olmesartan matching placebo) were given during the entire study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Olmesartan
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Reporting group description |
Randomized patients received olmesartan once daily for four weeks, then force-titrated to a higher dose at Week 4 and stayed on this dose of olmesartan once daily for the remainder of the treatment period. At week 12, patients with uncontrolled BP allowed to have amlodipine then hydrochlorothiazide (HCTZ) added at intervals of 4 weeks from Week 12 up to Week 24. To maintain the double dummy, double-blind design, 2 tablets (LCZ696 matching placebo) and 1 capsule (olmesartan) were given during the entire study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
LCZ696 (sacubitril/valsartan)
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Reporting group description |
Randomized patients received LCZ696 once daily for four weeks, then they force-titrated to a higher dose at Week 4 and stayed on this dose of LCZ696 once daily for the remainder of the treatment period. At week 12, patients with uncontrolled BP allowed to have amlodipine then hydrochlorothiazide (HCTZ) added at intervals of 4 weeks from Week 12 up to Week 24. To maintain the double dummy, double-blind design, 2 tablets (LCZ696, its matching placebo) and 1 capsule (olmesartan matching placebo) were given during the entire study. | ||
Reporting group title |
Olmesartan
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Reporting group description |
Randomized patients received olmesartan once daily for four weeks, then force-titrated to a higher dose at Week 4 and stayed on this dose of olmesartan once daily for the remainder of the treatment period. At week 12, patients with uncontrolled BP allowed to have amlodipine then hydrochlorothiazide (HCTZ) added at intervals of 4 weeks from Week 12 up to Week 24. To maintain the double dummy, double-blind design, 2 tablets (LCZ696 matching placebo) and 1 capsule (olmesartan) were given during the entire study. |
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End point title |
Change from baseline in mean central aortic systolic pressure (CASP) at 12 weeks | ||||||||||||
End point description |
Central aortic blood pressure was derived from peripheral pressure waveforms recorded noninvasively from the brachial artery using a cuff-based device. This technique uses the brachial pressure and a signal processing algorithm to transform brachial signals into central blood pressure (BP) waveforms. When the aortic pressure waveform was derived, key pulse wave analysis (PWA) parameters, such as CASP was calculated by the system software. At the first study visit, the arm with the highest systolic blood pressure (SBP) was used for all subsequent PWA. Brachial PWA measurements were performed on the same arm that the office blood pressures were taken. Two pulse waveform measurements, meeting all quality control criteria were captured at baseline and at week 12 visits.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
baseline, 12 weeks
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Statistical analysis title |
Change from baseline treatment difference in group | ||||||||||||
Comparison groups |
LCZ696 (sacubitril/valsartan) v Olmesartan
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Number of subjects included in analysis |
413
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.01 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (net) | ||||||||||||
Point estimate |
-3.66
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-6.45 | ||||||||||||
upper limit |
-0.87 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
1.42
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End point title |
Change from baseline in mean central pulse (CPP) pressure | ||||||||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 12 weeks, and 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in mean pulse wave velocity (PWV) | ||||||||||||||||||
End point description |
Pulse wave velocity recordings were performed on patient while in a supine, face-up position. Tonometry was performed on the carotid simultaneously with the cuff inflation over the femoral artery. Two pulse wave velocity measures, meeting all quality control criteria were captured at baseline, week 12 and week 52.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
baseline, 12 weeks, and 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in mean central aortic systolic pressure (CASP) at 52 weeks | ||||||||||||
End point description |
Central aortic blood pressure was derived from peripheral pressure waveforms recorded noninvasively from the brachial artery using a cuff-based device. This technique uses the brachial pressure and a signal processing algorithm to transform brachial signals into central blood pressure (BP) waveforms. When the aortic pressure waveform was derived, key pulse wave analysis (PWA) parameters, such as CASP was calculated by the system software. At the first study visit, the arm with the highest systolic blood pressure (SBP) was used for all subsequent PWA. Brachial PWA measurements were performed on the same arm that the office blood pressures were taken. Two pulse waveform measurements, meeting all quality control criteria were captured at baseline and at week 12 visits.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
baseline, 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in mean sitting systolic blood pressure (msSBP) | ||||||||||||||||||
End point description |
At the first study visit, the patient had his/her blood pressure (BP) measured in both arms; the arm in which the highest sitting SBP was found was used for all subsequent readings throughout the study. At each study visit, after the patient had been sitting for 5 minutes, SBP were measured 3 times using a standard mercury sphygmomanometer and appropriate size cuff. The repeat sitting measurements were made at 1- to 2-minute intervals and the mean of those 3 measurements was used as the average sitting office BP for that visit.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
baseline, 12 weeks, and 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in mean sitting diastolic blood pressure (msDBP) | ||||||||||||||||||
End point description |
At the first study visit, the patient had his/her blood pressure (BP) measured in both arms; the arm in which the highest sitting SBP was found was used for all subsequent readings throughout the study. At each study visit, after the patient had been sitting for 5 minutes, DBP were measured 3 times using a standard mercury sphygmomanometer and appropriate size cuff. The repeat sitting measurements were made at 1- to 2-minute intervals and the mean of those 3 measurements was used as the average sitting office BP for that visit.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
baseline, 12 weeks, and 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in mean sitting pulse pressure (msPP) | ||||||||||||||||||
End point description |
Mean sitting pulse pressure for each patient and visit was calculated as the difference between the calculated values of mean sitting systolic blood pressure and mean sitting diastolic blood pressure.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
baseline, 12 weeks, and 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in mean arterial pressure (MAP) | ||||||||||||||||||
End point description |
Mean arterial pressure (MAP) was calculated from mean sitting systolic BP (msSBP) and mean sitting diastolic BP (msDBP) as (2 * msDBP + msSBP)/3.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
baseline, 12 weeks, and 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in mean 24-hour systolic blood pressure (maSBP) | ||||||||||||||||||
End point description |
An Ambulatory Blood Pressure Monitor (ABPM) measured a participant's blood pressure over a 24 hour period using an automated validated monitoring device at baseline, week 12 and at week 52 starting one day before each visit. The 24 hour maSBP was calculated by taking the mean of all ambulatory systolic blood pressure readings for the 24 hour period.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 12 weeks, and 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in mean 24-hour diastolic blood pressure (maDBP) | ||||||||||||||||||
End point description |
An Ambulatory Blood Pressure Monitor (ABPM) measured a participant's blood pressure over a 24 hour period using an automated validated monitoring device at baseline, week 12 and at week 52 starting one day before each visit. The 24 hour maDBP was calculated by taking the mean of all ambulatory systolic blood pressure readings for the 24 hour period.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 12 weeks, and 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Change from baseline in mean 24-hour ambulatory pulse pressure (maPP) | ||||||||||||||||||
End point description |
Mean 24 hour ambulatory pulse pressure was calculated as the difference between the mean 24 hour systolic and diastolic ambulatory blood pressure in corresponding visits i.e. baseline, week 12 and week 52.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, 12 weeks, and 52 weeks
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events are collected from First Patient First Visit (FPFV) until Last Patient Last Visit (LPLV). All Adverse events are reported in this record from First Patient First Treatment until Last Patient Last Visit.
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Adverse event reporting additional description |
Consistent with EudraCT disclosure specifications, Novartis has reported under the Serious adverse events field “number of deaths resulting from adverse events” all those deaths, resulting from serious adverse events that are deemed to be causally related to treatment by the investigator.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
LCZ696 (sacubitril/valsartan)
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Reporting group description |
Randomized patients received LCZ696 once daily for four weeks, then they force-titrated to a higher dose at Week 4 and stayed on this dose of LCZ696 once daily for the remainder of the treatment period. At week 12, patients with uncontrolled BP allowed to have amlodipine then hydrochlorothiazide (HCTZ) added at intervals of 4 weeks from Week 12 up to Week 24. To maintain the double dummy, double blind design, 2 tablets (LCZ696, its matching placebo) and 1 capsule (olmesartan matching placebo) were given during the entire study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Olmesartan
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Reporting group description |
Randomized patients received olmesartan once daily for four weeks, then force-titrated to a higher dose at Week 4 and stayed on this dose of olmesartan once daily for the remainder of the treatment period. At week 12, patients with uncontrolled BP allowed to have amlodipine then hydrochlorothiazide (HCTZ) added at intervals of 4 weeks from Week 12 up to Week 24. To maintain the double dummy, double blind design, 2 tablets (LCZ696 matching placebo) and 1 capsule (olmesartan) were given during the entire study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 2% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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05 Jun 2014 |
The primary purpose of protocol amendment to remove all references to an interim 12 week database lock. The 12 week primary analysis of the study was
conducted at the end of the full 52 week study period. Corrections and inconsistencies in the protocol were also implemented with this amendment. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |