| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute myeloid leukemia |
| Leucemia Mieloide Aguda |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute myeloid leukemia |
| Leucemia Mieloide Aguda |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The AML 2012 study is a treatment and research protocol with the overall aim of improving prognosis for children and adolescents with AML. This is to be achieved by better risk stratification based on MRD quantification and more intensive induction compared to previous NOPHO protocols.
Specific research aims are
1) To investigate if DaunoXome® has a higher efficacy than Mitoxantrone, when given in course 1 for treatment of pediatric AML
2) To investigate if FLADx has a higher efficacy than ADxE when given as the second induction course for treatment of pediatric AML
3) To investigate the correlation between MRD measurement by PCR and flow cytometry and the prognostic impact of MRD with either method after course 1 and 2 respectively. |
El estudio AML 2012 es un protocolo de tratamiento e investigación con el objetivo principal de mejorar el pronóstico para niños y adolescentes con LMA. Esto es para conseguir mediante un mayor riesgo de estratificación basado en una cuantificación de enfermedad residual mínima y una inducción más intensiva comparados con otros protocolos previos NOPHO.
Los objetivos específicos de la investigación son:
1) Investigar si DaunoXome tiene una mayor eficacia que MItoxantrone, cuando son administrados en el ciclo 1 en el tratamiento de LMA pediátrica.
2) Investigar si FLADx tiene una mayor eficacia que ADxE cuando es administrado como segundo ciclo de inducción en el tratamiento de LMA pediátrica.
3) Investigar la correlación entre la medida de la enfermedad residual mínima mediante PCR y citometría de flujo y el impacto pronóstico de la enfermedad residual mínima con cualquiera de los métodos después del ciclo uno y el ciclo dos respectivamente. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The protocol will compare the efficacy and toxicity of the treatment between the randomised arms and with the previous NOPHO-AML protocols with the aims of
1) Improving both EFS and OS as compared to NOPHO-AML 93 and 2004.
2) Improving EFS and OS for patients with intermediate response (5-14.9%) blasts after course 1 and patients with t(8;21).
3) Achieving improved anti-leukaemic effect with no increase or a decrease in early toxic deaths and deaths in CR.
4) Comparing outcome in subgroups of patients as defined by characteristics of both patients and disease such as age, FAB type and cytogenetics (e.g. t(8;21, inv(16) and MLL rearrangements).
5) Compare the incidence of severe infections and severe organ toxicity in the treatment arms and with previous protocols |
El protocolo también va a comparar la eficacia y toxicidad del tratamiento entre los brazos aleatorizados con los protocolos previos de NOPHO-AML con los objetivos de:
1) Mejorar la supervivencia libre de progresión y la supervivencia total comparada con NOPHO-AML 93 y 2004.
2) Mejorar la supervivencia libre de progresión y supervivencia total en pacientes con una respuesta intermedia (5-14 %) después del ciclo 1 y pacientes con t(8;21)
3) Conseguir mejorar el efecto antileucémico con un no crecimiento o decrecimiento en muertes tempranas toxicas y muertes en remisión completa.
4) Comparar el resultado en subgrupos de pacientes definidos mediante las características de pacientes y enfermedades como la edad, tipos de FAB y citogenéticos (ejemplo t8;21, inv(16) y reestructuración de MLL).
5) Comparar la incidencia de las infecciones severas y la toxicidad orgánica severa en los brazos de tratamiento y con protocolos previos. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) AML as defined by the diagnostic criteria in the protocol
2) Age < 19 years at time of diagnosis
3) Written informed consent |
1) LMA es definida mediante los criterios de diagnóstico en la sección 16
2) Edad < 19 años en el momento del diagnóstico
3) Consentimiento Informado firmado. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Previous chemotherapy or radiotherapy. This includes patient with secondary AML after previous cancer therapy. They can be treated according to the protocol but will not be included in the study population. Secondary AML has a poorer response to chemotherapy but may benefit from SCT if the procedure can be tolerated.
2) AML secondary to previous bone marrow failure syndrome.
3) Down syndrome (DS). Patients with myeloid leukaemia of Down syndrome are recommended to be treated according to the international ML-DS protocol. Patients with AML and DS older than 5 years who often lack GATA1 mutation and do not have typical myeloid leukaemia of DS may be treated according to the protocol but will not be included in the study population.
4) Acute promyelocytic leukaemia (APL). These patients are recommended treatment according to the international APL Study.
5) Myelodysplastic syndrome (MDS). These patients are recommended treatment according to EWOG-MDS.
6) Juvenile Myelomonocytic Leukaemia (JMML). These patients are recommended treatment according to EWOG-MDS.
7) Known intolerance to any of the chemotherapeutic drugs in the protocol.
8) Fanconi anaemia.
9) Major organ failure precluding administration of planned chemotherapy.
10) Positive pregnancy test .
11) Lactating female or female of childbearing potential not using adequate contraception. |
1) Quimioterapia o radioterapia previa. Esto incluye pacientes con LMA secundaria después de una terapia anti cáncer previa. Ellos pueden ser tratados de acuerdo con el protocolo, pero no serán incluidos en la población de estudio. LMA secundaria tiene una peor respuesta a la quimioterapia, pero puede beneficiarse del trasplante de células madre si el procedimiento es tolerado.
2) LMA secundaria previa al síndrome de insuficiencia de la médula ósea.
3) Síndrome de Down (SD). Pacientes Síndrome de Down con Leucemia mieloide son recomendables para ser tratados de acuerdo con el protocolo internacional ML-DS. Pacientes con LMA y SD mayores de 5 años que normalmente carecen de la mutación GATA1 y no tienen leucemia mieloide aguda de síndrome de Down, pueden ser tratados de acuerdo al protocolo, pero no pueden ser incluidos en la población del estudio.
4) Leucemia promielocítica aguda. Estos pacientes son recomendados para el tratamiento de acuerdo con el estudio internacional LPA
5) Síndrome Mielodisplástico (SMD). Estos pacientes son recomendados para el tratamiento de acuerdo con EWOG-MSD.
6) Leucemia Mielomonocítica Juvenil (LMMJ). Estos pacientes son recomendados para el tratamiento de acuerdo con EWOG-MDS.
7) Intolerancia conocida a alguna de las drogas de quimioterapia descritas en el protocolo.
8) Anemia de Fanconi.
9) Fallo orgánico importante descartando la administración de quimioterapia planificada.
10) Test de embarazo positivo
11) Mujeres en periodo de lactancia o mujeres en edad fértil que no usan un adecuado método anticonceptivo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) The fraction of patients who achieve an MRD level below 0.1%, as quantified by flow cytometry, after the first induction course. (aim 1)
2) The fraction of patients who achieve an MRD level below 0.1%, as quantified by flow cytometry, after the second induction course (aim 2)
3) For patients with fusion genes MRD levels after course 1 and 2 (aim 3) |
1) La fracción de pacientes que alcanza un nivel de enfermedad residual mínima por debajo del 0,1%, tal como se cuantifica por citometría de flujo, después del primer ciclo de inducción. (Objetivo 1)
2) La fracción de pacientes que alcanza un nivel de enfermedad residual mínima por debajo del 0,1%, cuantificado por citometría de flujo, después del segundo ciclo de inducción (objetivo 2)
3) Para pacientes con fusión de genes, los niveles de enfermedad residual mínima después de los ciclos 1 y 2 (objetivo 3) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Aim 1 and 3. At day 22 after course 1.
Aim 2 and 3. At day 22 after course 2 and immediately prior to the third course (6-8 weeks from diagnosis) |
Objetivo 1 y 3. El día 22 después del ciclo 1.
Objetivo 2 y 3. El día 22 después del ciclo 2 e inmediatamente anterior al tercer ciclo (6-8 semanas desde el diagnóstico) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Event-free survival and overall survival at five years.
2. The median MRD after course 1 and course 2.
3. The rate of CR after one and two induction courses.
4. Cardiac function after one and five years.
5. Frequency of severe adverse events as defined in 14.2.3, early death and death in CR. |
1. Supervivencia libre de eventos y supervivencia global a los cinco años.
2. La media de enfermedad residual mínima después del ciclo 1 y ciclo 2.
3. La tasa de remisión completa después de uno y dos ciclos de inducción.
4. Función cardíaca después de uno y cinco años.
5. Frecuencia de eventos adversos severos como se define en 14.2.3, muerte temprana y muerte en remisión completa. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Five years from diagnosis or at time of event.
2) Within 6-8 weeks from diagnosis
3) Within 6-8 weeks from diagnosis
4) One and five years from diagnosis
5) After each course (every 3-4 weeks for five courses) and cumulative within five years |
1) Cinco años desde el diagnóstico o en el momento del evento.
2) Dentro de 6-8 semanas desde el diagnóstico
3) Dentro de 6-8 semanas del diagnóstico
4) Uno y cinco años después del diagnóstico
5) Después de cada ciclo (cada 3-4 semanas para cinco ciclo) y acumulativo dentro de cinco años |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The trial will end at LVLS which is five years from diagnosis but patients will be followed for long-term effects afterwards. |
| El ensayo terminará en la última visita del último paciente, que es de cinco años desde el diagnóstico, pero los pacientes serán sometidos a un seguimiento para evaluar los efectos a largo plazo. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 10 |
Print
