| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe chronic low back pain with a neuropathic pain component |
| Lumbalgia crónica intensa con un componente de dolor neuropático |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Severe chronic low back pain |
| Lumbalgia crónica intensa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054095 |
| E.1.2 | Term | Neuropathic pain |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10024891 |
| E.1.2 | Term | Low back pain |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the effectiveness, safety, and tolerability of tapentadol PR versus oxycodone/naloxone PR in non-opioid pre-treated subjects with uncontrolled severe chronic low back pain with a neuropathic pain component. |
| El objetivo principal consiste en evaluar la efectividad, la seguridad y la tolerabilidad de tapentadol LP en comparación con oxicodona/naloxona LP en sujetos con lumbalgia crónica intensa no controlada con un componente de dolor neuropático no tratados previamente con opioides. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To evaluate and compare tolerability profiles of tapentadol PR versus oxycodone/naloxone PR during the titration period and throughout the trial with a focus on gastrointestinal and central nervous system-related tolerability.
? To evaluate the impact of tapentadol PR and oxycodone/naloxone PR on neuropathic pain-related symptoms.
? To compare the impact on function and quality of life parameters between tapentadol PR and oxycodone/naloxone PR in subjects with severe chronic low back pain.
? To compare effectiveness in terms of reduction of pain intensity between tapentadol PR and oxycodone/naloxone PR during titration as well as throughout the entire treatment period in the trial.
? To investigate the impact of tapentadol PR versus oxycodone/naloxone PR on serum levels of sexual hormones (e.g., luteinizing hormone [LH], follicle-stimulating hormone [FSH], and total testosterone) during the trial. |
? Evaluar y comparar los perfiles de tolerabilidad de tapentadol LP en comparación con oxicodona/naloxona LP durante el período de ajuste de la dosis y durante el ensayo centrándose en la tolerabilidad relacionada con el aparato digestivo y el sistema nervioso central.
? Evaluar el efecto de tapentadol LP y de oxicodona/naloxona LP sobre los síntomas asociados a dolor neuropático.
? Comparar el efecto sobre parámetros de función y calidad de vida entre tapentadol LP y oxicodona/naloxona LP en sujetos con lumbalgia crónica intensa.
? Comparar la eficacia en términos de reducción de la intensidad del dolor entre tapentadol LP y oxicodona/naloxona LP durante el período de ajuste de la dosis, así como durante el período de tratamiento completo en el ensayo.
? Evaluar el efecto de tapentadol LP en comparación con oxicodona/naloxona LP sobre concentraciones séricas de hormonas sexuales (p. ej. lutropina [LH], folitropina [FSH] y testosterona total) durante el ensayo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Informed consent signed.
2. Male or female subject ?18 years of age.
3. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at the Enrollment Visit.
4. Women of childbearing potential must practice medically acceptable methods of birth control during the trial.
5. Subjects must be appropriately communicative and able to differentiate with regard to location and intensity of the pain, and to complete the questionnaires used in this trial.
6. Subjects must have a diagnosis of chronic low back pain; chronic pain defined as pain lasting for at least 3 months prior to enrollment.
7. Subject?s pain must require a strong analgesic (defined as WHO Step III) as judged by the investigator.
8. Subjects who require a washout of co-analgesics at enrollment must have an average pain score (NRS-3) of 5 points or higher.
Subjects who do not require a washout of co-analgesics at enrollment must have an average pain intensity score (NRS-3) of 6 points or higher.
9. The painDETECT diagnostic screening questionnaire must be either ?positive? (= score of 19 to 38 inclusive) or ?unclear? (= score of 13 to 18 inclusive) or If the subject is being treated with a stable regimen of centrally acting co-analgesics, a ?negative? painDETECT scorescore (but 9 points or higher) at the Enrollment Visit will be acceptable
Inclusion criteria at the Randomization Visit
10. Subjects must have an average pain intensity score (NRS-3) of 6 points or higher.
11. Subjects must score either ?positive? (= score of 19 to 38 inclusive) or ?unclear? (= score of 13 to 18 inclusive) on the painDETECT diagnostic screening questionnaire. |
1. Firma del documento de consentimiento informado
2. Hombre o mujer >=18 años de edad.
3. Las mujeres fértiles deberán someterse a una prueba de embarazo con resultado negativo en la visita de inclusión.
4. Las mujeres fértiles deberán adoptar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el ensayo.
5. Los sujetos deberán ser capaces de comunicarse adecuadamente, distinguir la localización y la intensidad del dolor y rellenar los cuestionarios que se utilizan en este ensayo.
6. Los sujetos deberán tener un diagnóstico de lumbalgia crónica; por crónico se entiende un dolor que dura como mínimo 3 meses antes de la inclusión.
7. El dolor que sufre el paciente debe exigir tratamiento con un analgésico potente (escalón III de la OMS) a criterio del investigador.
8. Los sujetos que deban someterse a un período de lavado de coanalgésicos en la inclusión deberán tener una puntuación de la intensidad del dolor medio (NRS-3) de 5 puntos o más.
Los sujetos que no tengan que someterse a un período de lavado de coanalgésicos en la inclusión deberán tener una puntuación de la intensidad del dolor medio (NRS-3) de 6 puntos o más.
9. El resultado del cuestionario de diagnóstico PainDETECT debe ser "positivo" (= puntuación de 19 a 38, ambos inclusive) o "dudoso" (= puntuación de 13 a 18, ambos inclusive) o Si el sujeto está siendo tratado con una pauta estable de coanalgésicos con actividad sobre el sistema nervioso central se aceptará una puntuación "negativa" en painDETECT (de 9 puntos o superior) en la visita de inclusión.
10. Los sujetos deben registrar una puntuación de la intensidad del dolor medio (NRS-3) de 6 puntos o más.
11. Los sujetos deben registrar un resultado "positivo" (= puntuación de 19 a 38, ambos inclusive) o "dudoso" (= puntuación de 13 a 18, ambos inclusive) en el cuestionario de diagnóstico PainDETECT. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of a clinically significant disease or clinical laboratory values that in the investigator?s opinion may affect effectiveness, quality of life, or safety/tolerability assessments
2. Presences of active systemic or local infections that may, in the opinion of the investigator, affect the effectiveness, quality of life, or safety/tolerability assessments.
3. Employees of the investigator or trial site, with direct involvement in this trial or other trials under the direction of the investigator or trial site, as well as family members of employees of the investigator.
4. Participation in another trial concurrently, or within 4 weeks prior to the Enrollment Visit.
5. Known to or suspected of not being able to comply with the protocol and/or appropriate use of the IMPs.
6. Any painful procedures (e.g., major surgery) scheduled during the trial duration (Enrollment Visit until Final Evaluation Visit) that may, in the opinion of the investigator, affect the effectiveness, quality of life, or safety assessments.
7. Pending litigation or application for insurance/governmental benefits due to chronic pain or disability and/or if the granted benefits might be influenced by a successful participation in the trial.
8. Low back pain caused by cancer and/or metastatic diseases.
9. History of alcohol or drug abuse, or suspicion thereof in the investigator?s judgment.
10. Presence of concomitant autoimmune inflammatory conditions.
11. Subjects with acute intoxication with alcohol, hypnotics, centrally acting analgesics, or psychotropic active substances.
12. Subjects with severe renal impairment, i.e., estimated glomerular filtration rate less than 30 mL/min (according to the National Kidney Foundation 2002).
13. Known history of clinical laboratory values or current clinical laboratory values reflecting moderately or severely impaired hepatic function.
14. History of seizure disorder or epilepsy.
15. Any of the following within 1 year: mild/moderate traumatic brain injury, stroke, transient ischemic attack, or brain neoplasm (including brain metastases if present at the Enrollment Visit). Severe traumatic brain injury within 15 years (consisting of 1 or more of the following: brain contusion, intracranial hematoma, either unconsciousness or post traumatic amnesia lasting more than 24 hours) or residual sequelae.
16. Pregnant or breast-feeding women.
17. Severe respiratory depression with hypoxia and/or hypercapnia, acute or severe bronchial asthma or severe chronic obstructive pulmonary disease.
18. Presence or suspicion of paralytic ileus.
19. Subjects with severe cardiac impairment, e.g., New York Heart Association class >3, myocardial infarction less than 6 months prior to the Enrollment Visit, and/or unstable angina pectoris and/or cor pulmonale.
20. Subjects with known history of rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption.
21. History of allergy or hypersensitivity to tapentadol, oxycodone, naloxone, and their formulations.
22. Subjects with acute biliary obstruction or acute pancreatitis.
23. Subjects with hypothyroidism (including myxedema) or Addison?s disease.
24. Subjects taking any prohibited concomitant medication. |
1. Presencia de una enfermedad de trascendencia clínica o resultados de pruebas analíticas que, en opinión del investigador, puedan afectar a las evaluaciones de la eficacia, la calidad de vida o la seguridad/tolerabilidad.
2. Presencia de infecciones activas sistémicas o locales que puedan, en opinión del investigador, afectar a las evaluaciones de la efectividad, la calidad de vida o la seguridad/tolerabilidad.
3. Empleados del investigador o del centro del ensayo que participen directamente en este ensayo o en otros ensayos bajo la dirección del investigador o del centro del ensayo, así como los familiares de los empleados del investigador.
4. Participación en otro ensayo clínico simultáneo, o en las 4 semanas anteriores a la visita de inclusión.
5. Sujetos que se sepa o se sospeche que no podrán cumplir con el protocolo y/o realizar un uso adecuado de los MI.
6. Cualquier procedimiento doloroso (p. ej. cirugía mayor) programado durante la realización del ensayo (desde la visita de inclusión hasta la visita de evaluación final) que pudiera, en opinión del investigador, afectar a las evaluaciones de la efectividad, la calidad de vida o la seguridad.
7. Litigio o solicitud pendiente de prestaciones públicas/de seguro debido a dolor crónico o discapacidad y/o si las prestaciones concedidas pudieran verse afectadas por una participación satisfactoria en el ensayo.
8. Lumbalgia provocada por cáncer y/o enfermedades metastásicas.
9. Antecedentes de alcoholismo o drogadicción, o sospecha de cualquiera de ellos por parte del investigador.
10. Presencia de enfermedades inflamatorias autoinmunitarias concomitantes.
11. Pacientes con intoxicación aguda provocada por alcohol, somníferos, analgésicos con actividad sobre el sistema nervioso central o psicofármacos.
12. Sujetos con insuficiencia renal grave, es decir, filtración glomerular estimada inferior a 30 ml/min (con arreglo a la National Kidney Foundation 2002).
13. Antecedentes confirmados de valores de pruebas analíticas o valores de pruebas analíticas actuales que indiquen una disfunción hepática moderada o grave.
14. Antecedentes de convulsiones o epilepsia.
15. Cualquiera de los siguientes acontecimientos en el año anterior: lesión cerebral traumática leve/moderada, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o neoplasia cerebral (incluida metástasis cerebral si está presente en la visita de inclusión). Lesión cerebral traumática grave en los 15 años anteriores (consistente en 1 o más de los siguientes acontecimientos: contusión cerebral, hematoma intracraneal, inconsciencia o amnesia postraumática con una duración superior a 24 horas) o secuelas que indiquen cambios transitorios en la consciencia.
16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
17. Depresión respiratoria grave con hipoxia y/o hipercapnia, asma bronquial agudo o grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.
18. Presencia o sospecha de íleo paralítico.
19. Sujetos con insuficiencia cardíaca grave, por ejemplo, infarto de miocardio de clase >3 según la clasificación de la New York Heart Association menos de 6 meses antes de la visita de inclusión y/o angina de pecho inestable y/o cardiopatía pulmonar.
20. Sujetos con antecedentes confirmados de problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, intolerancia a la lactosa o intolerancia a la glucosa-galactosa.
21. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a tapentadol, oxicodona, naloxona y sus formulaciones.
22. Sujetos con obstrucción biliar aguda o pancreatitis aguda.
23. Sujetos que padecen hipotiroidismo (incluido mixedema) o enfermedad de Addison.
24. Sujetos que toman cualquiera de los medicamentos concomitantes prohibidos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The first primary endpoint of this trial is defined as the change in the average pain intensity core during the last 3 days (numerical rating scale [NRS]-3 pain intensity scores) from the Randomization Visit to the end of continuation (Final Evaluation Visit, 12 weeks after the Randomization Visit).
The second primary endpoint will be the change in the patient assessment of constipation symptoms (PAC-SYM) total score from the Randomization Visit to the end of continuation (Final Evaluation Visit, 12 weeks after the Randomization Visit). |
El primer criterio principal de valoración de este ensayo se define como la variación registrada en la puntuación de la intensidad del dolor medio durante los 3 últimos días (puntuaciones de la intensidad del dolor en la escala de valoración numérica [NRS]- 3) desde la visita de aleatorización hasta el final del período de mantenimiento (visita de evaluación final, 12 semanas después de la visita de aleatorización).
El segundo criterio principal de valoración será la variación registrada en la puntuación total del cuestionario de evaluación de síntomas de estreñimiento (PAC-SYM) del paciente desde la visita de aleatorización hasta el final del período de mantenimiento (visita de evaluación final, 12 semanas después de la visita de aleatorización). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Final evaluation visit |
| Visita de evaluación final |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Comparison of relevant parameters related to the evaluation of early gastrointestinal treatment emergent adverse events (TEAEs) under tapentadol PR and oxycodone/naloxone PR.
2.
? Pain intensity scores on an 11-point NRS-3.
? PainDETECT scores.
? EuroQol-5 Dimension (EQ-5D) scores.
? NRS-3 pain intensity scores for pain radiating towards or into the leg.
? Worst pain (11-point NRS) during the last 24 hours prior to the assessment visit.
? Patient global impression of change (PGIC).
? Clinician?s global impression of change (CGIC).
? Neuropathic pain symptom inventory (NPSI).
? Short Form-12® health survey (SF-12) scores.
? Hospital anxiety and depression scale (HADS).
? Sleep evaluation score.
? Work productivity and activity impairment questionnaire (WPAI).
? Adverse events
? Overall discontinuation rates related to treatment arms
? Time to discontinuation from treatment (due to any reason).
? Time to discontinuation from treatment (due to adverse events).
? PAC-SYM.
? Vital signs.
? Clinical laboratory values.
? Medication used to treat the adverse events related to the IMPs.
? Hormone serum levels under treatment with IMPs:
? Aging males? symptoms questionnaire |
1. Comparación de parámetros pertinentes relacionados con la evaluación de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AADT) tempranos relacionados con el aparato digestivo en el grupo tratado con tapentadol LP y oxicodona/naloxona LP
2.
? Puntuaciones de intensidad del dolor en una escala NRS-3 de 11 puntos.
? Puntuaciones de PainDETECT.
? Puntuaciones de EuroQol-5 Dimension (EQ-5D).
? Puntuaciones de la intensidad del dolor obtenidas en NRS-3 para dolor radiante hacia la pierna o en la pierna.
? Peor dolor (NRS de 11 puntos) durante las 24 horas anteriores a la visita de evaluación.
? Impresión global del cambio percibida por el paciente (IGCP).
? Impresión global del cambio percibida por el médico (IGCM).
? Escala de evaluación de síntomas específicos del dolor neuropático (NPSI).
? Puntuaciones obtenidas en el cuestionario sobre el estado de salud Short Form-12® (SF-12).
? Escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS).
? Puntuación obtenida en la evaluación del sueño.
? Cuestionario de alteración de la actividad y productividad laboral (WPAI).
? Acontecimientos adversos.
? Tasas totales de interrupción de la administración en relación con los grupos de tratamiento.
? Tiempo hasta la interrupción del tratamiento (por cualquier motivo).
? Tiempo hasta la interrupción del tratamiento (debido a acontecimientos adversos).
? PAC-SYM.
? Constantes vitales.
? Valores de pruebas analíticas.
? Medicación administrada para tratar los acontecimientos adversos relacionados con los MI.
? Concentraciones séricas de las siguientes hormonas durante el tratamiento con los MI.
? Cuestionario de síntomas para varones de edad avanzada |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At respective site visits during the early treatment phase
2. At respective site visits as specified in the protocol |
1. En las respectivas visitas al centro durante la fase inicial del tratamiento
2. En las respectivas visitas al centro como se especifican en el protocolo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| effectiveness and tolerability |
| efectividad y tolerabilidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 55 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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