| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Active systemic manifestations of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA) |
| manifestaciones de artritis idiopática juvenil sistémica (AIJS) activa. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| SJIA is a serious, potentially disabling form of arthritis that causes swelling in the joints and inflammation in other parts of the body. Symptoms include fever, rash, anemia and joint pain. |
| La AIJS es un tipo de artritis grave, que puede provocar discapacidad, asociada con síntomas sistémicos como fiebre, anemia y rash. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10059176 |
| E.1.2 | Term | Juvenile idiopathic arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part I: To evaluate the long-term safety and tolerability of canakinumab and to assess the retention rate of canakinumab treated patients
Part II: To assess the long-term safety and tolerability of canakinumab |
Parte I: Evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de canakinumab y evaluar la tasa de permanencia de pacientes tratados con canakinumab.
Parte II: Evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de canakinumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part I: - To assess efficacy as a percentage of patients who meet the adapted pediatric ACR, its individual components, and the Juvenile Arthritis Disease Activity Score [JADAS] over time
- To assess efficacy in the percentage of patients who reported failure to anakinra and tocilizumab using the adapted pediatric ACR
- To evaluate the level of systemic corticosteroid tapering achieved
- To assess change in disability over time by use of the cross culturally adapted and validated version of the CHAQ©
Part II: - To assess time to treatment failure
- To assess efficacy as a percentage of patients who meet the adapted pediatric ACR, its individual components, and the Juvenile Arthritis Disease Activity Score [JADAS] over time
- To evaluate the level of canakinumab tapering achieved after randomization to the dose reduction or dose interval prolongation treatment arm
- To assess change in disability over time by use of the cross culturally adapted and validated version of the CHAQ© |
? Evaluar la eficacia como el porcentaje de pacientes que cumplan los criterios pediátricos adaptados del ACR, sus componentes individuales y la puntuación de la actividad de la enfermedad de la artritis juvenil [JADAS] a lo largo del tiempo.
? Evaluar la eficacia como el porcentaje de pacientes que hayan notificado fracaso con anakinra y tocilizumab según los criterios pediátricos adaptados del ACR.
? Evaluar el nivel alcanzado de reducción progresiva de corticosteroides sistémicos.
? Evaluar el cambio en la discapacidad a lo largo del tiempo utilizando la versión validada y adaptada culturalmente del CHAQ©. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Cohort 1:
1. All patients currently enrolled in study CACZ885G2301E1, including patients who discontinued canakinumab therapy for inactive disease in CACZ885G2301E1 as per physician discretion and who are now currently in a flare and require canakinumab therapy again
Cohort 2:
1. Male and female patients aged ? 2 to < 20 years at the time of the screening visit
2. Confirmed diagnosis of SJIA as per ILAR definition that must have occurred at least 2 months prior to enrollment with an onset of disease < 16 years of age:
? Arthritis in one or more joints, with or preceded by fever of at least 2 weeks duration that is documented to be daily/quotidian for at least 3 days and accompanied by one or more of the following:
o Evanescent non-fixed erythematous rash,
o Generalized lymph node enlargement,
o Hepatomegaly and/ or splenomegaly,
o Serositis
3. Active systemic disease at the time of baseline visit defined as having 2 or more of the following:
? Documented spiking, intermittent fever (body temperature > 38°C) for at least 1 day during the screening period and within 1 week before first canakinumab dose,
? At least 2 joints with active arthritis (using ACR definition of active joint),
? C-reactive protein (CRP) > 30 mg/L (normal range < 10 mg/L),
? Rash,
? Serositis,
? Lymphadenopathy,
? Hepatosplenomegaly
4. Patient?s willingness to discontinue anakinra, rilonacept, tocilizumab or other experimental drug under close monitoring
5. Patients who are scheduled to receive an immunization, according to their local vaccination guidelines, with an inactivated vaccine and willing to participate in the assessment schedule for vaccinated patients
Other protocol-defined inclusion criteria may apply. |
Criterios de inclusión ? cohorte 1:
1. Consentimiento informado por escrito de los padres o del tutor legal y asentimiento del niño/a, si procede, o consentimiento informado por escrito del paciente en caso de tener ?18 años de edad antes de que se realice cualquier actividad o evaluación relacionada con el estudio.
2. Todos los pacientes actualmente incluidos en el estudio CACZ885G2301E1 son elegibles para ser incluidos en este estudio abierto, incluidos aquellos pacientes a quienes se les retiró el tratamiento con canakinumab en caso de enfermedad inactiva en el CACZ885G2301E1 según el criterio del médico y que actualmente presenten un brote y precisen de nuevo tratamiento con canakinumab.
Criterios de inclusión ? cohorte 2:
1. Consentimiento informado por escrito de los padres o del tutor legal y asentimiento del niño/a, si procede, o consentimiento informado por escrito del paciente en caso de tener ?18 años de edad antes de que se realice cualquier actividad relacionada con el estudio.
2. Pacientes de ambos sexos entre ?2 años y < 20 años de edad en el momento en el que se lleve a cabo la visita de selección.
3. Diagnóstico confirmado de AIJS según la definición de la ILAR según la cual debe haber ocurrido al menos 2 meses antes de la inclusión con un inicio de la enfermedad < 16 años de edad:
? Artritis en una o más articulaciones con fiebre o precedida de fiebre durante al menos 2 semanas y documentada como que ha ocurrido a diario/de forma cotidiana durante al menos 3 días y acompañada de una o más de las siguientes:
? Rash eritematoso fugaz no fijo.
? Adenopatía generalizada.
? Hepatomegalia y/o esplenomegalia.
? Serositis.
4. Enfermedad sistémica activa en el momento de la inclusión (visita basal) definida como presentar dos o más de los siguientes casos:
? Picos de fiebre y fiebre intermitente documentadas (temperatura corporal > 38º C) durante al menos 1 día a lo largo del periodo de selección y durante la semana anterior a la primera dosis de canakinumab.
? Al menos 2 articulaciones con artritis activa (utilizando la definición del ACR de articulación activa).
? Proteína C reactiva (PCR) > 30 mg/l (rango normal < 10 mg/l).
? Rash.
? Serositis.
? Linfadenopatía.
? Hepatoesplenomegalia.
5. Deseo del paciente de retirar anakinra, rilonacept, toclizumab, abatacept u otro fármaco en investigación o aprobado bajo estricto control (véase criterio de exclusión n.º 17 de la cohorte 2 sobre el periodo de lavado).
6. No se permitirá el uso concomitante de fármacos de segunda línea, como por ejemplo fármacos modificadores de la enfermedad y/o inmunosupresores, excepto los siguientes:
? Dosis estable de metotrexato (máximo de 20 mg/m2/semana) durante al menos 4 semanas antes de la visita basal y suplementos de ácido fólico/folínico (según la práctica clínica habitual del centro).
? Dosis estable de no más de un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) durante al menos 1 semana antes de la visita basal.
? Dosis estable del tratamiento con corticosteroides sistémicos ? 1,0 mg/kg/día (máximo de 60 mg/día para niños/as de más de 60 kg) en 1-2 dosis al día de prednisona oral (o equivalente) durante al menos 3 días antes de la visita basal (día 1).
7. Prueba de derivado proteico purificado (PPD) negativo (induración < 5 mm) o bien una prueba de QuantiFERON negativa (QFT-TB G In-Tube) en la selección o durante 1 mes antes de la visita de selección, según las pautas nacionales. Los pacientes con una prueba de PPD positiva (induración ? 5 mm) en la selección pueden ser incluidos únicamente si tienen o bien una radiografía de tórax negativa o una prueba de QuantiFERON negativa (QFT-TB G In-Tube). Si el paciente tiene antecedentes de vacunación con el bacilo de Calmette y Guérin (BCG), se deberá realizar una prueba de QuantiFERON en lugar de la prueba de PPD.
8. Criterio de inclusión para la evaluación de vacunación:
Pacientes que tienen previsto recibir, según las pautas de vacunación locales, una vacuna inactivada y que deseen participar en el programa de evaluaciones para pacientes vacunados. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cohort 1 and Cohort 2:
1. Active or recurrent bacterial, fungal or viral infection at the time of enrollment
2. Underlying metabolic, renal, hepatic, infectious or gastrointestinal conditions which in the opinion of the investigator immunocompromises the patient and/or places the patient at unacceptable risk for participation in an immunomodulatory therapy
3. History of malignancy of any organ system (other than localized basal cell carcinoma of the skin), treated or untreated, within the past 5 years, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases
4. Live vaccinations within 3 months prior to the start of the study
Cohort 2:
The following additional key exclusion criteria apply for Cohort 2.
1. Presence of moderate to severe impaired renal function
2. Clinical evidence of liver disease or liver injury as indicated by abnormal liver function tests at screening
3. History/evidence of macrophage activation syndrome within the previous 6 months
Other protocol-defined exclusion criteria may apply. |
Criterios de exclusión ? cohorte 1 y cohorte 2:
1. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, donde embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la finalización de la gestación, confirmado por un resultado positivo en la prueba de embarazo en orina en la visita de selección.
2. Las pacientes en edad fértil, definidas como toda mujer fisiológicamente capaz de quedarse embarazada, salvo que utilicen métodos anticonceptivos durante la administración del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos eficaces incluyen:
? Abstinencia total (cuando esté en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido de la sujeto). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulación) y el coitus interruptus no son métodos anticonceptivos aceptables.
? Esterilización femenina (cuando se haya realizado ooforectomía bilateral con o sin histerectomía) o ligadura de trompas por lo menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía sola, cuando se haya confirmado el estado reproductor de la mujer mediante una evaluación de seguimiento del nivel hormonal.
? Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). El varón a quien se le haya realizado una vasectomía deberá ser la única pareja de la sujeto del estudio.
? Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón en bóveda/cervical) con un espuma/gel/película/crema espermicida/supositorio vaginal.
? Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otros métodos anticonceptivos hormonales que tengan una eficacia comparable (tasa de fracaso <1%), por ejemplo anillo vaginal hormonal o método anticonceptivo hormonal transdérmico.
? Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU).
En caso de uso de métodos anticonceptivos orales las mujeres deberán tomar de forma estable la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
El uso de métodos anticonceptivos fiables se deberá mantener durante todo el estudio y durante 5 meses después de la retirada de canakinumab.
3. Los varones sexualmente activos deben utilizar un preservativo durante el coito mientras estén tomando el fármaco y durante los 5 meses posteriores a la suspensión de canakinumab y no deberán engendrar durante este periodo. Los varones a quienes se les haya realizado una vasectomía deberán utilizar preservativo para evitar que el fármaco pase a través del semen.
4. Antecedentes de hipersensibilidad al fármaco del estudio o a otros productos biológicos.
5. Infección bacteriana, fúngica o vírica activa o recurrente en el momento de la inclusión, incluyendo pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis B y la hepatitis C
6. Factores de riesgo para la tuberculosis (TB), como por ejemplo:
? Antecedentes de alguno de los siguientes: haber permanecido en un espacio cerrado en el que hubiese un gran número de personas (p. ej., la cárcel o la prisión, refugio para personas sin hogar o instalaciones para el cuidado de enfermos crónicos), toxicomanía (p. ej., sustancias inyectadas o no inyectadas), haber trabajado en asistencia sanitaria sin protección y haber estado expuesto a pacientes con un alto riesgo de TB o pacientes con TB antes de identificar la misma y de tomar las medidas de precaución pertinentes frente a la contaminación aérea del paciente.
? Contacto frecuente (es decir, compartir el mismo espacio aéreo en una casa o en otro ambiente cerrado durante un periodo de tiempo prolongado (días o semanas, ni minutos ni horas)) con una persona con TB pulmonar activa durante el último año.
7. Cualquier condición metabólica, renal, hepática, infecciosa o gastrointestinal subyacente que según la opinión del investigador inmunocompromete al paciente y/o sitúa al paciente en un riesgo inaceptable para participar en un tratamiento inmunomodulador. En particular, evidencia clínica o antecedentes de esclerosis múltiple o de otras enfermedades desmielinizantes o del Síndrome de Felty.
8. Neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mm3) en la selección.
9. Problemas médicos significativos, que según el criterio del investigador excluirán al paciente del estudio (se puede discutir con Novartis según cada caso).
10. Antecedentes de cáncer de cualquier sistema orgánico (que no sea carcinoma localizado de células basales de piel), tratado o no, durante los últimos 5 años, independientemente de si hay indicios de recurrencia local o metástasis.
11. Vacunas atenuadas durante los 3 meses previos al inicio del estudio.
12. La donación o pérdida de sangre (la cantidad dependerá de la edad y el peso, 10-20% o más del volumen) durante las 8 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco, o durante más tiempo, si lo requiere la normativa local. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Long-term safety and tolerability of canakinumab and the retention rate of canakinumab-treated patients will be evaluated by monitoring of serious adverse events and adverse events leading to discontinuation of study drug |
| La seguridad y tolerabilidad a largo plazo de canakinumab y evaluar la tasa de permanencia de pacientes tratados con canakinumab se evaluara monitorizando los efectos adversos graves y los efectos adversos que resulten en la discontinuacion del farmaco del estudio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Days 1 to 533 |
| Desde el día 1 hasta el día 533 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.The percentage of patients who meet the adapted pediatric ACR, its individual components, and the Juvenile Arthritis Disease Activity Score [JADAS] over time
2. The level of systemic corticosteroid tapering achieved in Part I
3. The level of canakinumab tapering achieved after randomization to the dose reduction arm or dose interval prolongation treatment arm in Part II
4. The time to treatment failure in Part II |
? Evaluar la eficacia como el porcentaje de pacientes que cumplan los criterios pediátricos adaptados del ACR, sus componentes individuales y la puntuación de la actividad de la enfermedad de la artritis juvenil [JADAS] a lo largo del tiempo.
? Evaluar la eficacia como el porcentaje de pacientes que hayan notificado fracaso con anakinra y tocilizumab según los criterios pediátricos adaptados del ACR.
? Evaluar el nivel alcanzado de reducción progresiva de corticosteroides sistémicos.
? Evaluar el cambio en la discapacidad a lo largo del tiempo utilizando la versión validada y adaptada culturalmente del CHAQ©. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Days 1 to 533
2. Day 1 to start of Part II
3. From start of Part II to Day 533
4. From start of Part II to Day 533 |
1. Desde el día 1 hasta el día 533
2. Desde el día 1 hasta el inicio de la Parte II
3. Desde el inicio de la Parte II hasta el Día 533
4. Desde el inicio de la Parte II hasta el Día 533 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability and immunogenicity, Cellular biomarkers |
| Tolerabilidad e inmunogenicidad, biomarcadores celulares |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Peru |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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