E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Relapsed medulloblastoma characterised by Hedgehog (Hh)-pathway activation |
Recaída Meduloblastoma caracterizada por Hedgehog (Hh)- activación de la vía. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Relapsed medulloblastoma characterised by Hedgehog (Hh)-pathway activation |
Recaída Meduloblastoma caracterizada por Hedgehog (Hh)- activación de la vía. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10066594 |
E.1.2 | Term | Medulloblastoma recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess efficacy of LDE225 with respect to the Overall Response Rate (ORR) according to independent central review (ICR) |
El objetivo principal de la parte aleatorizada de este ensayo es comparar la eficacia de LDE225 frente a TMZ con respecto a la tasa de respuesta global según la revisión central independiente (RCI). El objetivo secundario principal de la parte aleatorizada de este ensayo es evaluar LDE225 frente a TMZ con respecto a la supervivencia libre de progresión (SLP) según el RCI. El objetivo principal de la parte no aleatorizada de este ensayo es evaluar la eficacia de LDE225 con respecto a la tasa de respuesta global según el RCI. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the efficacy of LDE225 with respect to: - ORR according to local investigator assessment - Progression free survival (PFS) according to both ICR and local investigator assessment - Duration of response (DoR) according to both ICR and local investigator assessment - Overall survival (OS)
To further characterize the safety and tolerability of LDE225 treatment
To further characterize the pharmacokinetics of LDE225 and any relevant metabolites |
Otros objetivos secundarios son: Para la parte aleatorizada Comparar la eficacia de LDE225 frente a TMZ con respecto a la TRG y la SLP según la evaluación del investigador local Evaluar la eficacia de cada tratamiento en la duración de la respuesta (DR) según la evaluación de la RCI y de la investigador local Evaluar el efecto de cada tratamiento en la supervivencia global (SG) Caracterizar mejor la seguridad y tolerabilidad de cada tratamiento Caracterizar mejor la farmacocinético de LDE225 y de cualquier metabolito relevante Para la parte no aleatorizada Evaluar la eficacia de LDE225 con respecto a: La TRG según la evaluación del investigador La SLP y la DR según la evaluación de la RCI y del investigador local La supervivencia global Caracterizar mejor: La seguridad y la tolerabilidad de LDE225 La farmacocinética de LDE225 y de cualquier metabolito relevante |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients aged >= 4 months - Patients with histologically confirmed diagnosis of MB, who have experienced relapse or progression - Only patients with a test result, using the 5-gene Hh signature assay, indicating Hh-pathway activated MB are eligible for this study. - At least one measurable lesion - Adequate renal function - Adequate liver function - Adequate bone marrow function - Serum CK <= 1.5 ULN
Other protocol defined inclusion criteria may apply. |
Criterios de inclusión para los grupos 1 y 2 aleatorizados Pacientes con edad ? 4 meses Pacientes con diagnóstico histológicamente confirmado de MB, que hayan experimentado recaída o progresión después de terapia estándar, incluyendo radioterapia, sin exposición previa a terapia con TMZ. Pueden incluirse pacientes con cualquier número de recaídas previas siempre que presenten tumores que tengan activación de la vía de señalización Hh, evaluado utilizando el ensayo de firma de Hh de 5 genes. Por lo menos una lesión medible definida como lesión(es) que puede(n) ser medida(s) de forma precisa al menos en dos dimensiones y sea ? 10 mm en cada dimensión con RM con gadolinio (Gd), independientemente del grosor de sección/intervalo de reconstrucción, para lesiones del SNC y TC o RM (con o sin contraste) para las lesiones que no sean del SNC. Criterios de inclusión principales para los grupos 3 y 4 no aleatorizados Las edades de los pacientes para cada grupo se definen a continuación; La inclusión en el grupo 3 estará limitada a aquellos pacientes con MB en recidiva con Hh+ con edad > 4 meses y ? 6 años que no hayan recibido tratamiento previo con RT ± TMZ La inclusión en el grupo 4 está abierta para pacientes con MB en recidiva con Hh+ con edad ? 4 meses que hayan recibido RT y TMZ previas. Pacientes con diagnóstico histológicamente confirmado de MB, que hayan experimentado recaída o progresión y que no hayan recibido tratamiento previo con RT ± TMZ (sólo niños- grupo 3) o que hayan recibido tratamiento previo con RT y TMZ (niños o adultos ?Grupo 4). Pueden incluirse pacientes con cualquier número de recaídas previas siempre que presenten tumores que tengan activación de la vía de señalización Hh, evaluado utilizando el ensayo de firma de Hh de 5 genes. Por lo menos una lesión medible definida como lesión(es) que puede(n) ser medida(s) de forma precisa al menos en dos dimensiones y sea ? 10 mm en cada dimensión con RM con gadolinio (Gd), independientemente del grosor de sección/intervalo de reconstrucción, para lesiones del SNC y TC o RM (con o sin contraste) para las lesiones que no sean del SNC. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Prior treatment with a Smoothened inhibitor - Systemic anticancer treatment within 2 weeks before first dose of study treatment - Focal radiation therapy within 4 weeks before first dose of study treatment, or full spinal radiotherapy within 3 months before first dose of study treatment. - Patients who have neuromuscular disorders that are associated with elevated CK - Any concurrent severe and/or uncontrolled medical conditions that in the investigator?s opinion could put the patient at greater risk for treatment-related toxicities or confound the interpretation of clinical outcomes. - Impaired cardiac function - Clinically significant heart disease - Known diagnosis of human immunodeficiency virus (HIV), Hepatitis B or C - Impairment of GI function or GI disease - Major surgery, serious illness, or traumatic injury within 2 weeks of first dose of study treatment. - Unresolved toxicity greater than CTCAE grade 1 from previous anticancer therapy - Patients anticipated to require major surgery within the first 8 weeks of treatment - Patients who require a nasogastric tube for drug administration - Patients on concomitant treatment with drugs that are recognized to cause rhabdomyolysis - Patients receiving treatment with medications that are known to be strong inhibitors or inducers of CYP3A4/5 or are metabolized by CYP2B6 and CYP2C9. - Patients receiving unstable or increasing doses of corticosteroids - Patients receiving treatment with any enzyme-inducing anticonvulsant that cannot be discontinued at least 2 weeks before first dose of study treatment, and for the duration of the study - Investigational agents within 4 weeks or ? 5 x t1/2 (whichever is longer) before first dose of study treatment. - Pregnant females. - Patients who are not willing to apply highly effective contraception. - Patients who are planning on embarking on a new strenuous exercise regimen after first dose of study treatment.
Other protocol defined exclusion criteria may apply. |
Criterios de exclusión principales para los grupos 1 y 2 aleatorizados Tratamiento previo con un inhibidor de la Smoothened Pacientes que presenten alteraciones neuromusculares que estén asociadas con elevación de la CK (por ejemplo, miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofía muscular espinal). Pacientes en tratamiento concomitante con fármacos que se reconoce que causan rabdomiolisis, como inhibidores de la HMG CoA (estatinas), clofibrato y gemfibrozil y que no pueda ser suspendido por lo menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Si es imprescindible que el paciente mantenga el tratamiento con una estatina para controlar la hiperlipidemia, sólo puede utilizarse pravastatina con máxima precaución. Pacientes que reciban tratamiento con medicaciones que se conoce que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/4 o que sean metabolizados por CYP2B6 y CYP2C9, con estrechos índices terapéuticos que no puedan ser suspendidos por lo menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y durante todo el estudio. Pacientes que reciban dosis crecientes e inestables de corticosteroides. Si los pacientes reciben corticosteroides para deficiencias endocrinas o síntomas asociados con el tumor, la dosis deberá haber permanecido estable (o reducida) por lo menos 5 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Pacientes que reciban tratamiento con algún anticonvulsivante inductor enzimático que no pueda ser suspendido por lo menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y durante todo el estudio. Los pacientes con anticonvulsivantes no inductores enzimáticos son elegibles. Criterios de exclusión principales para los grupos 3 y 4 no aleatorizados Tratamiento previo con un inhibidor de la Smoothened Pacientes que presenten alteraciones neuromusculares que estén asociadas con elevación de la CK (por ejemplo, miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofía muscular espinal). Pacientes en tratamiento concomitante con fármacos que se reconoce que causan rabdomiolisis, como inhibidores de la HMG CoA (estatinas), clofibrato y gemfibrozil y que no pueda ser suspendido por lo menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Si es imprescindible que el paciente mantenga el tratamiento con una estatina para controlar la hiperlipidemia, sólo puede utilizarse pravastatina con máxima precaución. Pacientes que reciban tratamiento con medicaciones que se conoce que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4/4 o que sean metabolizados por CYP2B6 y CYP2C9, con estrechos índices terapéuticos que no puedan ser suspendidos por lo menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y durante todo el estudio. Pacientes que reciban dosis crecientes e inestables de corticosteroides. Si los pacientes reciben corticosteroides para deficiencias endocrinas o síntomas asociados con el tumor, la dosis deberá haber permanecido estable (o reducida) por lo menos 5 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Pacientes que reciban tratamiento con algún anticonvulsivante inductor enzimático que no pueda ser suspendido por lo menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y durante todo el estudio. Los pacientes con anticonvulsivantes no inductores enzimáticos son elegibles. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
ORR is defined as the proportion of patients with best overall response of complete response (CR) or partial response (PR). |
Tasa de respuesta global (TRG) definida como el porcentaje de pacientes con mejor respuesta global de respuesta completa (RC) o de respuesta parcial (RP). (Según las pautas de respuesta del tumor y los criterios para meduloblastoma, véase Suplemento 1) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
every 8 weeks |
cada 8 semanas |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS (progression free survival) - DoR (duration of response) - OS (overall survival) - Adverse and serious adverse events, clinically significant changes in hematology and chemistry values, assessment of physical and/or neurological examinations, vital signs, electrocardiograms, bone x-rays, dental x-rays, and dental exams (as appropriate for age) - PK (Cmin) |
La SLP se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha del evento definido como la primera progresión documentada o muerte por cualquier causa |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
As defined in table 7-1 of the protocol. Adverse events: continuously. |
Ver tabla 7-1 del Protocolo. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | Yes |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last patient last visit (LPLV) |
Última visita del último paciente (LPLV) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |