| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Growth disorder |
| Trastorno de crecimiento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10000599 |
| E.1.2 | Term | Acromegaly |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of ATL1103 in patients with acromegaly.
To evaluate the single dose and multiple dose pharmacokinetic profiles of ATL1103 via the subcutaneous route in patients with acromegaly. |
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ATL1103 en pacientes con acromegalia.
Evaluar los perfiles farmacocinéticos de la dosis única y las dosis múltiples de ATL1103 por vía subcutánea en pacientes con acromegalia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of two dosing regimens of ATL1103 on serum IGF-I levels in patients with acromegaly.
To explore the effects of ATL1103 on the following parameters in patients with acromegaly:
-GH, GHBP
-IGFBP-3, ALS, IGF-II
-Ring size assessment
-Signs and Symptoms Scale
-Acromegaly Quality-of-Life questionnaire |
Evaluar el efecto de dos regímenes de administración de ATL1103 sobre los niveles séricos de IGF-I en pacientes con acromegalia.
Explorar los efectos de ATL1103 sobre los siguientes parámetros en pacientes con acromegalia:
-GH, GHBP
-IGFBP-3, ALS, IGF-II
-Evaluación del tamaño del anillo
-Escala de signos y síntomas
-Cuestionario de calidad de vida para la acromegalia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients who:
1. Provide written informed consent in accordance with local regulations.
2. Are 18 to 80 years of age inclusive.
3. Have acromegaly due to pituitary adenoma (micro or macro adenoma) identified by Magnetic Resonance Imaging (MRI).
4. Have serum Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) levels at Screening >1.3 times the upper limit of normal.
5. Have nadir serum Growth Hormone (GH) levels > 1ng/mL at all test time points within the 2 hours post oral glucose load for an oral glucose tolerance test.
6. Are acromegaly treatment naïve, or who have not taken other acromegaly medications for the following periods of time prior to IGF-1 and GH Screening tests:
?Bromcriptine: 6 weeks
?Carbergoline: 8 weeks
?Quinagolide: 8 weeks
?Octreotide (subcutaneous): 4 weeks
?Pegvisomant: 8 weeks
?Octreotide LAR: 4 months
?Lanreotide (all presentations): 4 months
Note: patients on medications may washout after consenting.
7. Have a body mass index (BMI) ?19 kg/m2.
8. Have adequate venous access to allow collection of multiple blood samples during the study.
9. Are female of non-child-bearing potential (i.e. either surgically sterilised or at least one year post-menopausal), or if of child-bearing potential, must agree to use two approved methods of contraception for the duration of the study and for three months after administration of the last dose of study drug
OR
Are male and surgically sterilized or agree to use an approved method of contraception for the duration of the study and until three months after administration of the last dose of the study medication.
10. Are willing and able to self-administer subcutaneous injections. |
Pacientes que:
1. proporcionen el consentimiento informado por escrito de conformidad con los reglamentos locales.
2. tengan de 18 a 80 años de edad (ambas inclusive).
3. padezcan acromegalia debido a un adenoma pituitaro (micro o macroadenoma) identificado mediante resonancia magnética (RM).
4. presenten un nivel sérico de IGF-I en la Selección >1,3 veces el límite superior de la normalidad (ULN).
5. presenten unos niveles séricos del nadir de GH > 1ng/mL en todos los puntos temporales de ensayo dentro de las dos horas siguientes a la carga de glucosa oral en una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT).
6. no hayan recibido ningún tratamiento para la acromegalia o no hayan tomado otras medicaciones para la acromegalia durante los siguientes períodos de tiempo antes de las pruebas de detección de IGF-1 y GH de la Selección:
?Bromcriptina: 6 semanas
?Carbergolina: 8 semanas
?Quinagolida: 8 semanas
?Octreotida (subcutánea): 4 semanas
?Pegvisomant: 8 semanas
?Octreotida LAR: 4 meses
?Lanreotida (todas las presentaciones): 4 meses
Nota: los pacientes con medicaciones deben iniciar el período de suspensión tras el consentimiento.
7. tener un índice de masa corporal (BMI) ?19 kg/m2.
8. dispongan de un acceso venoso adecuado que permita la extracción de múltiples muestras de sangre durante el estudio.
9. sean mujeres no fértiles (es decir, quirúrgicamente esterilizadas o al menos un año después de la menopausia) o, en caso de ser fértiles, que se comprometan a emplear dos métodos anticonceptivos aprobados (véase la sección 5.4.5) durante el estudio y durante los tres meses siguientes a la administración de la última dosis del fármaco del estudio.
O
Sean hombres quirúrgicamente esterilizados o que se comprometan a emplear un método anticonceptivo aprobado (véase la sección 5.4.5) durante el estudio y durante los tres meses siguientes a la administración de la última dosis de la medicación del estudio.
10. quieran y puedan autoadministrarse inyecciones subcutáneas. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who:
1. Have acromegaly due to reasons other than pituitary adenoma.
2. Have a pituitary adenoma that is less than 3mm distance from the optic chiasm.
3. Have undergone pituitary surgery within the 3 months preceding the Screening visit.
4. Have received pituitary radiotherapy within the 3 years preceding the Baseline visit.
5. Have insulin-treated diabetes.
6. Have congestive heart failure, unstable angina, clinically significant cardiac arrhythmia, or a history of acute myocardial infarction within the 3 months preceding the Baseline visit.
7. Have abnormal hepatic function at Screening defined as aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, gamma glutamyl transferase, alkaline phosphatase, prothrombin time or total bilirubin above 2 x the upper limit of normal.
8. Have hepatitis B, hepatitis C, or chronic liver disease.
9. Are pregnant or lactating.
10. Have known human immunodeficiency virus (not tested specifically for this protocol), or history of immunodeficiency that may compromise their safety or affect results from this study.
11. Have a history of alcohol or drug abuse in the 6 month period preceding the Baseline visit.
12. Have participated in any clinical investigation with an investigational drug within 3 months (4 months if the drug is a new chemical entity) preceding the Baseline visit or during the washout period.
13. Have renal impairment with serum creatinine > or = 2.0 mg/dl (177 µmol/L).
14. Have a history of clinically relevant gastrointestinal, hepatic, renal, endocrine (other than acromegaly), haematological, metabolic, neurologic or psychiatric disease that in the investigator?s opinion may compromise their safety or effect results from this study.
15. Have a history of clinically significant coagulation abnormalities or complement fragment Bb abnormalities.
16. Have a history of severe or life-threatening drug allergy and/or known drug hypersensitivity.
17. Are unable to communicate or cooperate with the Investigator due to language problem, poor mental development or impaired cerebral function.
18. Have any other medical condition which, in the judgement of the Investigator, might interfere with the objectives of the study, or are otherwise unsuitable for participation.
19. Are unable to have a MRI performed due to metal residing in the body e.g. implants, cardiac pacemaker, valves, cochlear implants, central nervous system vascular clips etc. |
Pacientes que:
1. Padezcan acromegalia por razones diferentes a un adenoma pituitario.
2. Tengan un adenoma pituitario que esté a menos de 3 mm de distancia del quiasma óptico.
3. Se hayan sometido a una cirugía pituitaria en los tres meses anteriores a la visita de Selección.
4. Se hayan sometido a radioterapia pituitaria en los tres años anteriores a la Visita inicial.
5. Padezcan diabetes tratada con insulina o hayan comenzado un nuevo tratamiento con un fármaco hipoglucémico para la diabetes en los dos meses anteriores a la Selección.
6. Padezcan fallo cardíaco congestivo, angina inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa o un historial de infarto de miocardio agudo dentro de los tres meses anteriores a la Visita inicial.
7. presenten una función hepática anómala en la Selección, definida por el hecho dePque cualquiera de los siguientes parámetros sean >2 x ULN: aspartato aminotransferasa (AST), ALT, gamma glutamiltransferasa (GGT), fosfatasa alcalinaALP), tiempo de protrombina o bilirrubina total.
8. Padezca hepatitis B, hepatitis C o patología hepática crónica.
9. Esté embarazada o sea madre lactante.
10. Padezca el virus de la inmunodeficiencia humana detectado [(VIH) no testado específicamente para este protocolo] o presente un historial de inmunodeficiencia que pueda comprometer su seguridad o afecte a los resultados de este estudio.
11. Tenga un historial de abuso de alcohol o drogas durante los seis meses anteriores a la Visita inicial.
12. Hayan participado en cualquier investigación clínica con un fármaco de investigación dentro de los tres meses (cuatro meses si el fármaco es una nueva entidad química) precedentes a la Visita inicial o durante el período de suspensión.
13. Presenten una afección renal con creatinina sérica ? 2.0 mg/dl (177 ?mol/L).
14. Presenten un historial de enfermedad gastrointestinal, hepática, renal, endocrina (que no sea acromegalia), hematológica, metabólica, neurológica o psiquiátrica clínicamente relevante que en opinión del investigador pueda comprometer su seguridad o afectar a los resultados de este estudio.
15. Presente un historial de anomalías de coagulación o de anomalías de Bb del fragmento del complemento clínicamente significativas.
16. Presente un historial de alergia a los fármacos severa o que suponga una amenaza para la vida o de hipersensibilidad a los fármacos conocida.
17. Sea incapaz de comunicarse o de cooperar con el Investigador debido a un problema de lenguaje, a un desarrollo mental deficiente o una función cerebral anómala.
18. Presente cualquier otra condición médica que, en opinión del Investigador, pueda interferir en los objetivos del estudio o sea de otro modo inadecuada para la participación.
19. No pueda someterse a una RM por tener un objeto metálico en el cuerpo, como implantes, marcapasos, válvulas, implantes cocleares, clips vasculares en el sistema nervioso central, etc. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety and Tolerability Endpoints
- Incidence of Adverse Events
- Safety laboratory parameters, including haematology, biochemistry, coagulation, Complement Bb, GH, urinalysis
- Changes in vital signs
- Changes in 12-lead ECGs
- Pituitary tumour size changes
- Incidence and severity of injection site reactions
Pharmacokinetic Endpoints
- Determination of Cmax, Cmin, Tmax ,T1/2 and AUC of ATL1103 |
Criterios de valoración de la seguridad y tolerabilidad
- Incidencia de reacciones adversas.
- Parámetros de laboratorio de seguridad, incluyendo hematología, bioquímica, coagulación, Bb del complemento, urinálisis.
- Cambios en los signos vitales.
- Cambios en los ECG de 12 derivaciones.
- Cambios en el tamaño del tumor pituitario.
- Incidencia y gravedad de las reacciones en el sitio de la inyección.
Criterios de valoración farmacocinéticos
- Determinación de la Cmax, la concentración mínima (Cmin), Tmax, la vida media de eliminación terminal (T1/2) y AUC de ATL1103. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety
- throughout treatment period (Day 1 to Week 14)
- during follow up period (Week 14 - Week 21)
Pharmacokinetics
- from pre and post dose serum samples at various dosing time points during 21 week study period |
seguridad
- Durante todo el período de tratamiento (día 1 hasta la semana 14)
- Durante el período de seguimiento (Semana 14 - Semana 21)
Farmacocinética
- de muestras de suero de dosis de pre y post en varios puntos de tiempo dosificación durante 21 semanas de estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Primary Efficacy Endpoints
- Percentage change in IGF-I levels at Week 14 compared with Baseline
Secondary Efficacy Endpoints
- The proportion of patients whose IGF-I levels are normalised at Week 14.
- The proportion of patients whose IGF-I levels are normalised at any time point after baseline.
- The mean change in IGF-I from baseline to week 14.
- Change in GHBP, IGFBP-3, ALS, and IGF-II levels compared with Baseline.
- Change in Signs and Symptoms questionnaire compared with Baseline.
- Change in size of finger (as measured by the ring size assessment) at Week 14 compared to Baseline.
- Change in AcroQoL questionnaire at Week 14 compared to Baseline.
- Changes in GH, glucose and insulin from Screening OGTT to Week 14 OGTT. |
Criterios de valoración principales de la eficacia
- Cambio porcentual de los niveles de IGF-I en la Semana 14 en comparación con la Visita inicial.
Criterios de valoración secundarios de la eficacia
- La proporción de pacientes cuyos niveles de IGF-I están normalizados en la Semana 14.
- La proporción de pacientes cuyos niveles de IGF-I están normalizados en cualquier punto temporal posterior a la Visita inicial.
- El cambio medio de IGF-I desde la Visita inicial hasta la Semana 14.
- Cambio en los niveles de GHBP, IGFBP-3, ALS, e IGF-II en comparación con la Visita inicial
- Cambio en el cuestionario de signos y síntomas en comparación con la Visita inicial.
- Cambio en el tamaño del dedo (medido por la evaluación del tamaño del anillo) en la Semana 14 en comparación con la Visita inicial.
- Cambio en el cuestionario AcroQoL en la Semana 14 en comparación con la Visita inicial.
- Cambios en la GH, la glucosa e insulina desde la OGTT de la Selección hasta la OGTT de la Semana 14. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 14 compared to Baseline |
| Semana 14 comparado con el valor inicial |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Diferentes tratamiento programa del mismo producto investigación (ATL1103) |
| Different treatment schedule of the same investigational product (ATL1103) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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