| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing-remitting Multiple Sclerosis |
| Sclerosi multipla recidivante-remittente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Sclerosis |
| Sclerosi multipla |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063399 |
| E.1.2 | Term | Relapsing-remitting multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to assess the safety and tolerability of long-term treatment with DAC HYP monotherapy in subjects who completed Study 205MS301. |
| L’obiettivo primario dello studio è quello di valutare la sicurezza e la tollerabilità del trattamento a lungo termine con DAC HYP in monoterapia in soggetti che hanno completato lo studio 205MS301. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| • To assess the long-term immunogenicity of DAC HYP administered by PFS • To describe MS-related outcomes, including MS relapse, disability progression, MS lesion formation, and patient-reported impact of MS, following long-term treatment with DAC HYP • To assess the safety, tolerability, and efficacy of switching to DAC HYP in subjects previously on long-term treatment with interferon β 1a in Study 205MS301 • To evaluate PD parameters that may be associated with treatment response. |
| • valutare l’immunogenicità a lungo termine di DAC HYP somministrato mediante siringa preriempita (Prefilled Syringe, PFS); • descrivere gli esiti correlati alla SM, comprese recidive di SM, progressione della disabilità, formazione di lesioni da SM e impatto della SM riferito dal paziente a seguito del trattamento a lungo termine con DAC HYP; • valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia del passaggio a DAC HYP nei soggetti precedentemente sotto trattamento a lungo termine con interferone β-1a nello studio 205MS301; • valutare i parametri di farmacodinamica (PD) che possono essere associati alla risposta al trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent and authorization to use protected health information (PHI) in accordance with national and local subject privacy regulations. 2. Must be a subject currently participating in Study 205MS301 who has completed either the Week 144 Visit or the End of Study Visit (Week 96). Note: Subjects who are not able to enroll into 205MS303 at the time of their Week 144/End of Study Visit may be eligible to enroll into 205MS303 at a later time if they are still participating in the 6-month follow-up period of 205MS301 at the time of expected rollover into 205MS303. 3. Women of childbearing potential must practice effective contraception during the study and be willing and able to continue contraception for 4 months after their last dose of study treatment. |
| 1. capacità di comprendere lo scopo e i rischi associati allo studio, fornire un consenso informato datato e firmato e l’autorizzazione all’utilizzo di informazioni sanitarie protette (Protected Health Information, PHI) in conformità alle normative nazionali e locali riguardanti la privacy del soggetto; 2. soggetto attualmente partecipante allo studio 205MS301 che ha completato la Visita della Settimana 144 o la Visita di Fine Studio (Settimana 96). Nota: i soggetti che non possono essere arruolati nello studio 205MS303 al momento della loro Visita della Settimana 144/Visita di fine studio possono essere idonei all’arruolamento nello studio 205MS303 in un secondo momento, se stanno ancora partecipando al periodo di follow-up di 6 mesi previsto dallo studio 205MS301 al momento dell’atteso passaggio allo studio 205MS303; 3. le donne potenzialmente fertili devono utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio ed essere disposte a continuare la contraccezione per 4 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose del trattamento in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Medical History 1. Any subject who permanently discontinued study treatment in Study 205MS301 prior to the end of the study treatment period, or had an Early Termination visit in Study 205MS301. Note: Subjects for whom dosing was temporarily suspended in Study 205MS301 are not excluded from participation in this extension study if the criteria for resuming DAC HYP treatment under the Study 205MS301 protocol have been met at the time of enrollment into Study 205MS303. 2. Any significant change in the subject's medical history that would preclude administration of DAC HYP, including laboratory tests or a current clinically significant condition that, in the opinion of the Investigator, would have excluded the subject's participation in Study 205MS301. The Investigator must re review the subject's medical fitness for participation and consider any factors that would preclude treatment in Study 205MS303, including: • History of any significant cardiac, endocrine, hematological, hepatic, immunologic, metabolic, urologic, pulmonary, gastrointestinal, dermatologic, psychiatric, renal, neurological (other than MS), and/or other major disease (e.g., malignancy) that would preclude administration of DAC HYP. • Clinically significant laboratory abnormalities (hematology and blood chemistry) from the most recently available test in Study 205MS301, as determined by the Investigator. Laboratory findings mandating discontinuation of study treatment as defined in Protocol 205MS301 are exclusionary. 3. Any of the following abnormal blood tests within the 7 days prior to Day 1: • alanine aminotransferase/serum glutamate pyruvate transaminase (ALT/SGPT), aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase (AST/SGOT), or gamma-glutamyl-transferase (GGT) >3x the upper limit of normal (ULN) Note: Subjects ending 205MS301 on a treatment suspension may not enroll into 205MS303 until ALT/SGPT and AST/SGOT are minor or = 2x ULN. • total bilirubin >2x ULN (subjects with an established diagnosis of Gilbert's syndrome are excluded if total bilirubin is >2.5x ULN) Note: Subjects ending 205MS301 on a treatment suspension may not enroll into 205MS303 until total bilirubin minor or =1x ULN (subjects with an established diagnosis of Gilbert's syndrome may not enroll into 205MS303 until total bilirubin is minor or = 1.5x ULN). 4. Other medical reasons that, in the opinion of the Investigator and/or Biogen Idec, make the subject unsuitable for enrollment. Treatment History 5. Treatment with any prohibited concomitant medication during Study 205MS301. Note: Subjects who start an approved, open-label IFN β preparation after completion of dosing in Study 205MS301 are not excluded, but IFN β treatment must be discontinued before the first dose of DAC HYP in Study 205MS303 is given. Miscellaneous 6. Female subjects who are currently pregnant or breastfeeding, or considering becoming pregnant while in the study. 7. Previous participation in Study 205MS303. 8. History of drug or alcohol abuse (as defined by the Investigator) at any time after the start of Study 205MS301. 9. Unwillingness or inability to comply with the requirements of the protocol, including the presence of any condition (physical, mental, or social) that is likely to affect the subject's ability to comply with the protocol. |
| Anamnesi 1. Qualsiasi soggetto che abbia interrotto il trattamento nello studio 205MS301 in modo permanente prima della fine del periodo di trattamento o che sia stato sottoposto alla Visita di interruzione anticipata nello studio 205MS301. Nota: i soggetti per i quali il dosaggio era stato temporaneamente sospeso nello studio 205MS301 non sono esclusi dalla partecipazione a questo studio di estensione se, al momento dell’arruolamento nello studio 205MS303, sono stati soddisfatti i criteri per riprendere il trattamento con DAC HYP secondo il protocollo dello studio 205MS301. 2. Qualsiasi cambiamento significativo nell’anamnesi del soggetto che possa precludere la somministrazione di DAC HYP, compresi test di laboratorio o una patologia clinicamente significativa in corso che, a giudizio dello sperimentatore, avrebbe escluso la partecipazione del soggetto nello studio 205MS301. Lo sperimentatore deve riesaminare l’idoneità medica del soggetto per la partecipazione e considerare qualsiasi fattore che precluda il trattamento nello studio 205MS303, tra cui: • Storia di una malattia significativa a livello cardiaco, endocrino, ematologico, epatico, immunologico, metabolico, urologico, polmonare, gastrointestinale, dermatologico, psichiatrico, renale, neurologico (diversa dalla SM) e/o altra malattia importante (ad es., neoplasia maligna) che precluderebbe la somministrazione di DAC HYP. • Anomalie di laboratorio clinicamente significative (ematologia ed ematochimica) emerse dall’analisi più recente disponibile nello studio 205MS301, determinate dallo sperimentatore. Esiti di laboratorio che obbligano a interrompere il trattamento in studio come definito nel Protocollo 205MS301 comporteranno l’esclusione. 3. Uno qualsiasi dei seguenti esami del sangue risultante anomalo entro 7 giorni dal Giorno 1: • Alanina aminotransferasi/glutammico piruvico transaminasi sierica (ALT/SGPT), aspartato aminotransferasi/glutammico ossalacetico transaminasi sierica (AST/SGOT) oppure gamma glutamil transferasi (GGT) >3x rispetto al limite superiore al normale (ULN). Nota: i soggetti che hanno terminato lo studio 205MS301 durante una sospensione del trattamento non potranno arruolarsi nello studio 205MS303 finché i valori ALT/SGPT e AST/SGOT non saranno minore o =2x ULN. • Bilirubina totale >2x ULN (i soggetti con una diagnosi conclamata di sindrome di Gilbert sono esclusi se la bilirubina totale è >2,5x ULN). Nota: i soggetti che hanno terminato lo studio 205MS301 durante una sospensione del trattamento non potranno arruolarsi nello studio 205MS303 finché i valori della bilirubina totale non saranno minore o =1x ULN (i soggetti con una diagnosi conclamata di sindrome di Gilbert sono esclusi finché la bilirubina totale non è minore o = 1,5 xULN). 4. Motivazioni mediche di altro tipo che, a giudizio dello sperimentatore e/o di Biogen Idec, rendano il soggetto non idoneo all’arruolamento. Anamnesi di trattamento 5. Trattamento con qualsiasi farmaco concomitante proibito durante lo studio 205MS301. Nota: i soggetti che iniziano ad assumere una preparazione approvata e in aperto di IFN β dopo aver completato l’assunzione delle dosi dello studio 205MS301 non sono esclusi, ma il trattamento con IFN β deve essere interrotto prima della somministrazione della prima dose di DAC HYP nello studio 205MS303. Varie 6. Soggetti di sesso femminile attualmente in gravidanza o che stanno allattando al seno o che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio. 7. Precedente partecipazione allo studio 205MS303. 8. Precedente abuso di alcol o droghe (secondo quanto definito dallo sperimentatore) in qualsiasi momento dopo l’inizio dello studio 205MS301. 9. Rifiuto o impossibilità di rispettare i requisiti del protocollo, compresa la presenza di qualsiasi patologia (fisica, mentale o sociale) che possa influire |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary End Points include incidence of AEs including serious AEs (SAEs), discontinuation of DAC HYP due to AEs, and withdrawals due to AEs |
| Incidenza di eventi avversi (AE) ed eventi avversi seri (SAE). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As necessary |
| Quando necessario. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Shifts in clinical laboratory assessments (hematology and blood chemistry) • Incidence of depression as assessed by the Beck Depression Inventory, Second Edition (BDI-II) • Incidence of anti-DAC binding antibodies (ADAbs) over time • Incidence of anti-DAC HYP neutralizing antibodies (NAbs) over time • Relapse outcomes: annualized relapse rate (ARR), and proportion of subjects who relapse • Sustained disability progression defined by at least a 1.0 point increase on the Expanded Disability Status Scale (EDSS) score from a baseline EDSS ≥1.0 that is sustained for 12 weeks, or at least a 1.5-point increase on the EDSS from a baseline EDSS <1.0 that is sustained for 12 weeks • Magnetic Resonance Imaging (MRI) outcomes: total number and volume of new or newly enlarging T2 hyperintense lesions, Gdenhancing lesions, T1 hypointense lesions, and brain atrophy on brain MRI (Note: The decision to collect and analyze brain atrophy data will be made after the analysis of Study 205MS301 is complete. Brain atrophy analysis may be omitted.) • Change in Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) score • Change in EDSS score • Proportion of subjects who are free from disease activity. • Proportion of subjects with sustained improvement in disability as defined by the number of subjects with baseline EDSS of at least 2.0 who experience ≥1.0 decrease in EDSS that is sustained for 24 weeks. • Change in Multiple Sclerosis Impact Scale-29 (MSIS-29) physical and psychological scores • Change in quality of life as assessed by the European Quality of Life, 5 dimensions (EQ-5D and EQ VAS) • Change in direct HRU (hospitalizations, emergency room visits, and unscheduled neurologist visits) • Change in treatment satisfaction as assessed by the subject • Change in subject productivity as assessed by the HRPQ |
| • Cambiamenti nelle valutazioni cliniche di laboratorio (ematologia ed ematochimica). • Incidenza di depressione come valutato dall’Inventario della depressione di Beck, seconda edizione (BDI-II). • Incidenza di anticorpi leganti anti-DAC HYP (ADAbs) nel tempo. • Incidenza di anticorpi neutralizzanti anti-DAC HYP (NAbs) nel tempo. • Esiti delle recidive: tasso annuale di recidive (Annualized Relapse Rate, ARR) e percentuale di soggetti che presentano recidive. • Progressione sostenuta della disabilità definita da almeno 1,0 punto di aumento sulla Scala espansa dello stato di disabilità (Expanded Disability Status Scale, EDSS) da un basale EDSS ≥1,0 sostenuto per 12 settimane, o da almeno un aumento di 1,5 punti sull’EDSS dal basale EDSS <1,0 che sia sostenuto per 12 settimane. • Esiti della risonanza magnetica per immagini (RMI): numero e volume totale di lesioni iperintense in T2 nuove o recentemente ingrandite, lesioni captanti gadolinio (Gd), lesioni ipointense in T1 e atrofia cerebrale emersa dalla RMI cerebrale (nota: la decisione di raccogliere e analizzare informazioni sull’atrofia cerebrale verrà presa dopo il completamento dell’analisi dello studio 205MS301. L’analisi dell’atrofia cerebrale può essere omessa). • Cambiamento del punteggio nella scala Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC). • Cambiamento del punteggio EDSS. • Percentuale di soggetti liberi da attività patologica. • Percentuale di soggetti con miglioramento sostenuto della disabilità come definito dal numero di soggetti con EDSS al basale di almeno 2,0 che hanno evidenziato una diminuzione di ≥1,0 dell’EDSS che è sostenuta per 24 settimane. • Cambiamento del punteggio fisico e psicologico nella Scala d’impatto della sclerosi multipla 29 (Multiple Sclerosis Impact Scale, MSIS-29). • Cambiamento nella di vita sulla base delle valutazioni secondo il Questionario europeo sulla qualità della vita in 5 dimensioni (European Quality of Life, 5 dimensions, (EQ-5D e EQVAS). • Cambiamento nell’utilizzo diretto delle risorse sanitarie (Health Resource Utilization, HRU, ospedalizzazione, visite al pronto soccorso e visite neurologiche non programmate). • Cambiamento nella soddisfazione del trattamento in base alle valutazioni del soggetto. • Cambiamento nella produttività del soggetto, in base alle valutazioni del Questionario sulla produttività legata allo stato di salute (Health Related Productivity Questionnaire, HRPQ). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the course of the study |
| Nel corso della sperimentazione. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 120 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Georgia |
| India |
| Israel |
| Mexico |
| Moldova, Republic of |
| Russian Federation |
| Switzerland |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 41 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 42 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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