Clinical Trial Results:
A Phase II, single arm, open label study of treatment-free remission (TFR) in chronic myeloid leukemia (CML) chronic phase (CP) patients after achieving sustained MR4.5 on nilotinib.
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Summary
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EudraCT number |
2012-003186-18 |
Trial protocol |
ES DE BE GR GB FR |
Global end of trial date |
29 Jan 2025
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Feb 2026
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First version publication date |
08 Feb 2026
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CAMN107A2408
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01698905 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novartis Pharmaceuticals
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Sponsor organisation address |
CH-4002, Basel, Switzerland,
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Public contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharmaceuticals, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Scientific contact |
Clinical Disclosure Office, Novartis Pharmaceuticals, 41 613241111, novartis.email@novartis.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Jan 2025
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Jan 2025
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of the trial was to evaluate the percentage of patients in Treatment-free remission (TFR) within 48-weeks following nilotinib cessation.
Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial subjects were also followed during the conduct of the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
20 Dec 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 26
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 12
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Worldwide total number of subjects |
163
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EEA total number of subjects |
54
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
123
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From 65 to 84 years |
38
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
Recruitment for the study comprised a total of 163 participants, who were enrolled at 63 clinical sites distributed across 18 different countries.. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Informed consent was obtained from each participant in writing before screening before any study specific procedure was performed. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Arm title
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NTCS phase | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients with minimum 3 years of tyrosine kinase inhibitor treatment (first with imatinib and then switched to nilotinib) since initial diagnosis, at least 2 years of nilotinib treatment prior to study entry and who achieved MR4.5 (local laboratory assessment) during nilotinib treatment, and determined by a Novartis designated central PCR lab assessment at screening | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nilotinib
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Investigational medicinal product code |
AMN107
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Nilotinib was administered to the patients, orally at 300 mg b.i.d. or 400 mg b.i.d. during the treatment phases of the study
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| Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: The duration of the TFR phase was up to 528 weeks after the last patient entered the TFR phase. Patients stopped taking nilotinib on the day they entered TFR phase. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Nilotinib treatment re-initiation (NTRI) phase: If a patient had a confirmed loss of MR4 (two consecutive BCR-ABL1 >0.01% IS) or loss of MMR (BCR-ABL1 >0.1% IS) in the TFR phase, the patient restarted nilotinib treatment. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Patients who were not eligible to enter into the TFR phase after completing the first 52-week NTCS phase entered the nilotinib treatment continuation (NTCT) phase and would continue treatment with nilotinib for another 52 weeks (a total of 104 weeks of treatment). [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Patients who maintained MR4.5 during the NTCT phase (a total of 104 weeks of treatment) were eligible to cease nilotinib treatment and enter the TFR-2 phase. The duration of the TFR-2 phase was up to 528 weeks after the last patient entered the TFR phase. [5] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: If a patient had a loss of MMR or a confirmed loss of MR4 during the TFR-2 phase, he/she entered the nilotinib treatment re-initiation-2 (NTRI-2) phase and resume nilotinib treatment at a dose of either 300 mg or 400 mg b.i.d. The frequency of assessments for the NTRI-2 phase was similar to those of the NTRI phase. [6] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Patients who were not able to maintain MR4.5 and had a confirmed loss of MR4.5 during the NTCT phase were not eligible to enter the TFR-2 phase. These patients entered into the nilotinib treatment prolonged continuation phase (NTCT-P) and continued nilotinib treatment until 528 weeks after the last patient entered the TFR phase, or until the patients experience unacceptable toxicity, disease progression, death, lost to follow-up. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
NTCS phase
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Reporting group description |
Patients with minimum 3 years of tyrosine kinase inhibitor treatment (first with imatinib and then switched to nilotinib) since initial diagnosis, at least 2 years of nilotinib treatment prior to study entry and who achieved MR4.5 (local laboratory assessment) during nilotinib treatment, and determined by a Novartis designated central PCR lab assessment at screening | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
NTCS phase
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Reporting group description |
Patients with minimum 3 years of tyrosine kinase inhibitor treatment (first with imatinib and then switched to nilotinib) since initial diagnosis, at least 2 years of nilotinib treatment prior to study entry and who achieved MR4.5 (local laboratory assessment) during nilotinib treatment, and determined by a Novartis designated central PCR lab assessment at screening | ||
Subject analysis set title |
TFR phase
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
TFR is defined as no confirmed loss of MR4 (Molecular response 4.0 log reduction from baseline) or loss of MMR (major molecular response) and no re-starting of nilotinib therapy within 12 months following cessation of nilotinib. Confirmed loss of MR4 is two consecutive BCR-ABL > 0.01% IS. Loss of MMR does not require confirmation.
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Subject analysis set title |
TFS phase
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
TFR is defined as no confirmed loss of MR4 (Molecular response 4.0 log reduction from baseline) or loss of MMR (major molecular response) and no re-starting of nilotinib therapy within 12 months following cessation of nilotinib. Confirmed loss of MR4 is two consecutive BCR-ABL > 0.01% IS. Loss of MMR does not require confirmation.
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Subject analysis set title |
NTRI phase
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
If a patient had a confirmed loss of MR4 (two consecutive BCR-ABL1 >0.01% IS) or loss of MMR (BCR-ABL1 >0.1% IS) in the TFR phase, the patient restarted nilotinib treatment.
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Subject analysis set title |
NTRI phase
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
If a patient had a confirmed loss of MR4 (two consecutive BCR-ABL1 >0.01% IS) or loss of MMR (BCR-ABL1 >0.1% IS) in the TFR phase, the patient restarted nilotinib treatment.
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Subject analysis set title |
NTRI phase
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
If a patient had a confirmed loss of MR4 (two consecutive BCR-ABL1 >0.01% IS) or loss of MMR (BCR-ABL1 >0.1% IS) in the TFR phase, the patient restarted nilotinib treatment.
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Subject analysis set title |
NTRI phase
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
If a patient had a confirmed loss of MR4 (two consecutive BCR-ABL1 >0.01% IS) or loss of MMR (BCR-ABL1 >0.1% IS) in the TFR phase, the patient restarted nilotinib treatment.
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End point title |
Percentage of participants in TFR within 48-weeks following nilotinib cessation [1] | ||||||
End point description |
TFR is defined as no confirmed loss of MR4 (Molecular response 4.0 log reduction from baseline) or loss of MMR (major molecular response) and no re-starting of nilotinib therapy within 12 months following cessation of nilotinib. Confirmed loss of MR4 is two consecutive BCR-ABL > 0.01% IS. Loss of MMR does not require confirmation.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
first 48 weeks following nilotinib cessation
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical analysis was planned for this primary outcome |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||
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End point title |
Percentage of participants in TFR within 96, 144, 192, 264 weeks, and within the end of years 6, 7, 8, 9 and 10 following nilotinib cessation | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
TFR is defined as no confirmed loss of MR4 (molecular response 4.0 log reduction from baseline) or loss of MMR (major molecular response) and no re-starting of nilotinib therapy within 12 months following cessation of nilotinib. Confirmed loss of MR4 is two consecutive BCR-ABL > 0.01% IS. Loss of MMR does not require confirmation.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
first 96, 144, 192, 264 weeks, and within the end of years 6, 7, 8, 9 and 10 following nilotinib cessation.
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Treatment free survival (TFS) after the start of the TFR phase | ||||||||
End point description |
Treatment-free survival defined as the time from the date of start of TFR to the date of earliest occurrence of any of the following events: loss of MMR, confirmed loss of MR4, re-initiation of nilotinib treatment due to any cause, progression to acute phase (AP) or blast crisis (BC) or death due to any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
nilotinib cessation up to approximately 580 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Progression free survival (PFS) after the start of the TFR phase | ||||||||
End point description |
Progression free survival, defined as the time from the date of start of TFR to the date of event defined as the first occurrence of documented disease progression to Accelerated phase/Blast Crises (AP/BC) or the date of death from any cause.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
nilotinib cessation up to approximately 580 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
Overall survival (OS) after the start of the TFR phase | ||||||||
End point description |
Overall survival, defined as the time from start date of TFR (date of entering the TFR phase) to date of death due to any cause at any time during the study, including the follow-up period after discontinuation of study up to LPLV. If a patient is not known to have died, survival will be censored at the date of last contact.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
nilotinib cessation up to approximately 580 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||
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End point title |
BCR-ABL ratio (%) over time in nilotinib treatment re-initiation phase (NTRI) | ||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Descriptive statistics of BCR-ABL over time after re-start of nilotinib therapy. ABL= Abelson leukemia virus and BCR=Break point cluster region.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
re-start of nilotinib up to approximately 48 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with stable MMR in nilotinib re-initiation phase | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who were in stable MMR (stable MMR=BCR-ABL ≤ 0.1% IS) at multiple timepoints after achievement of that response in the nilotinib re-initiation phase for those timepoints.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
at 48 weeks, 96 weeks, 144 weeks, 192 weeks, 240 weeks, 288 weeks, 336 weeks, 384 weeks and 432 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with stable MR4.5 in nilotinib re-initiation phase | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who were in stable MR4.5 (stable MR4.5=BCR-ABL ≤ 0.0032% IS) at multiple timepoints after achievement of that response in the nilotinib re-initiation phase for those timepoints.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
at 48 weeks, 96 weeks, 144 weeks, 192 weeks, 240 weeks, 288 weeks, 336 weeks, 384 weeks and 432 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of participants with stable MR4 in nilotinib re-initiation phase | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Percentage of participants who were in stable MR4 (stable MR4=BCR-ABL ≤ 0.01% IS) at multiple timepoints after achievement of that response in the nilotinib re-initiation phase for those timepoints.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
at 48 weeks, 96 weeks, 144 weeks, 192 weeks, 240 weeks, 288 weeks, 336 weeks, 384 weeks and 432 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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End point title |
All collected deaths on treatment and post-treatment follow up phase | ||||||||||
End point description |
This endpoint reports all the deaths that occured during the course if the study. During the post-treatment follow-up phase, only deaths were collected: other adverse events were not collected.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
throughout the study, up to approximately 528 weeks
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were collected from first dose nilotinib through up to 528 weeks (approximately 10 years) of study participation.
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Adverse event reporting additional description |
Any sign or symptom that occurs from first dose nilotinib through up to 528 weeks (approximately 10 years) of study participation.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
27.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Nilotinib treatment consolidation (NTCS) phase
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Reporting group description |
Patients who should have satisfied all the inclusion and none of the exclusion criteria were to be enrolled into the consolidation phase where the patients were treated with nilotinib with the same dose as prior to study entry. Duration of the consolidation phase was 52 weeks or until a patient experienced unacceptable toxicity, disease progression, death, loss to follow-up, and/or treatment was discontinued at the discretion of the Investigator or due to withdrawal of consent. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nilotinib treatment-free remission (TFR) phase
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Reporting group description |
The duration of the TFR phase was up to 528 weeks after the last patient entered the TFR phase. Patients stopped taking nilotinib on the day they entered TFR phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nilotinib treatment re-initiation (NTRI) phase
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Reporting group description |
Nilotinib treatment re-initiation (NTRI) phase: If a patient had a confirmed loss of MR4 (two consecutive BCR-ABL1 >0.01% IS) or loss of MMR (BCR-ABL1 >0.1% IS) in the TFR phase, the patient restarted nilotinib treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nilotinib treatment continuation (NTCT) phase
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Reporting group description |
Patients who were not eligible to enter into the TFR phase after completing the first 52-week NTCS phase entered the nilotinib treatment continuation (NTCT) phase and would continue treatment with nilotinib for another 52 weeks (a total of 104 weeks of treatment). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nilotinib treatment re-initiation-2 phase (NTRI-2)
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Reporting group description |
If a patient had a loss of MMR or a confirmed loss of MR4 during the TFR-2 phase, he/she entered the nilotinib treatment re-initiation-2 (NTRI-2) phase and resume nilotinib treatment at a dose of either 300 mg or 400 mg b.i.d. The frequency of assessments for the NTRI-2 phase was similar to those of the NTRI phase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nilotinib treatment-free remission - 2 Phase (TRF-2)
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Reporting group description |
Patients who maintained MR4.5 during the NTCT phase (a total of 104 weeks of treatment) were eligible to cease nilotinib treatment and enter the TFR-2 phase. The duration of the TFR-2 phase was up to 528 weeks after the last patient entered the TFR phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nilotinib treatment prolonged continuation phase (NTCT-P)
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Reporting group description |
Patients who were not able to maintain MR4.5 and had a confirmed loss of MR4.5 during the NTCT phase were not eligible to enter the TFR-2 phase. These patients entered into the nilotinib treatment prolonged continuation phase (NTCT-P) and continued nilotinib treatment until 528 weeks after the last patient entered the TFR phase, or until the patients experience unacceptable toxicity, disease progression, death, lost to follow-up. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
All patients
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Reporting group description |
Participants who received study treatment and were monitored for adverse events during the on-treatment phase of the study. Post-treatment follow-up adverse events were not included in this group. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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07 Jul 2013 |
The main aim of this study protocol amendment was to enable patients to receive both clinical and commercial drug supplies, with all supplies remaining free and provided by Novartis. The amendment also implements several clarifications and updates based on queries raised during study startup. Key changes include: ensuring consistent pregnancy-related language across nilotinib trials and detailing actions if pregnancy occurs during treatment-free remission; extending the screening window from 14 to 28 days; clarifying imatinib treatment duration prior to switching to nilotinib; and outlining the screening and adverse event reporting process for patients transitioning from studies CAMN107A2405 (ENESTcmr) or CAMN107EIC01 (ENEST1st) to CAMN107A2408, in line with ICH E8 guidelines. This includes no expected new toxicities or carry-over effects and no need for a wash-out period. Other updates: earlier re-screening (window reduced to approx. 4 weeks ± 7 days); continued monitoring of adverse events for 30 days post-treatment and SAE follow-up until resolution; clarified SAE causality reporting; added and clarified biomarker and optional pharmacogenetics sections; updated protocol title and moved certain content to correct sections; revised inclusion criteria for direct bilirubin; clarified TFR-2 and nilotinib continuation phases; allowed both manual and automated differential leucocyte counts; updated dose reduction guidance for non-haematologic toxicities; changed study duration units from years to weeks; clarified IRB/EC reporting responsibilities for early termination; and made minor editorial corrections. |
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11 Aug 2014 |
The main purposes for the amendment were:
• To include cholesterol testing in the assessment schedule. Elevations in total serum
cholesterol and low density lipoprotein cholesterol have been observed very commonly
(more than 10%) in patients treated with nilotinib and commonly (between 1 to 10%) in
patients treated with imatinib. Most of the cholesterol elevations were Grade 1 (> ULN -
300 mg/dL; > ULN - 7.75 mmol/L) or 2 (> 300 - 400 mg/dL; > 7.75 - 10.34 mmol/L), and
some elevations were present prior to initiation of CML therapy. Lipid profiles including
total cholesterol, LDL-C and HDL-C will be assessed during the conduct of this study. If
test results warrant intervention, investigators should follow their local standards of
practice or treatment guidelines, which may recommend treatment even for grade 1
cholesterol elevation. Before prescribing a lipid lowering medication, the possibility of
drug-drug interactions should be considered due to the moderate inhibitory effect of
nilotinib on CYP3A4 isoenzyme that is involved in the metabolic pathway of some statins
(HMG-CoA reductase inhibitors). Appendix Section 14.1.2 reflects these interactions and
provides guidance.
• To provide a harmonization on dose reductions guidelines across Novartis-sponsored
Tasigna study protocols. Hence the dose reduction guidelines for the following nonhematologic
toxicities have been updated:
• Hepato-biliary
• Cardiac QTc prolongation
• Ischemic cardiovascular evaluation
• Cardiac “other”
• Pancreatitis
• To incorporate guidance for the management of:
• Serum cholesterol increases
• Blood glucose increases
• Other cardiac risk factors
• Ischemic vascular or ischemic cardiovascular events occurring in patients treated with
nilotinib.
• To incorporate precaution of use for antacid drugs to be aligned with Tasigna® FDA
Prescribing Information and EMA SmPC.
To define ischemic vascular and ischemic cardiovascular events as Adverse Events of
special interest, and their reporting. |
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01 Apr 2016 |
The primary purpose for the amendment was:
To include hepatitis B virus testing as one of the study procedures, to identify study
patients who may be at risk of hepatitis B reactivation. Reactivation of hepatitis B virus
can occur in patients who are chronic carriers of this virus and are receiving a drug of the
BCR-ABL TKI class such as nilotinib. Some cases involving BCR-ABL TKI resulted in
acute hepatic failure or fulminant hepatitis leading to liver transplantation or a fatal
outcome |
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15 Nov 2016 |
The primary purpose for the amendment was:
To extend the study duration to a minimum of 5 calendar years (264 weeks) after last
patient entered the TFR phase and to include the corresponding analysis of data after
nilotinib discontinuation, to confirm stability of the rate of patients staying in the TFR
phase.
To update and clarify additional analysis time points |
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05 Jul 2018 |
The primary purposes for the amendment were:
To extend the study duration by a further period of 5 years to a minimum of 528 weeks
(10 calendar years) after last patient entered the TFR phase in order to confirm stability of
the rate of patients remaining in the TFR phase and to evaluate the long-term safety and
potential risk of resistance to treatment after nilotinib discontinuation by collecting
information on late relapses, loss of response and occurrence of mutations (risk of
developing resistance)
To evaluate the percentage of patients who are in stable response (MMR, MR4, and
MR4.5) after achievement of that response in nilotinib re-initiation phase for 48 weeks,
96 weeks, 144 weeks, 192 weeks, 240 weeks, 288 weeks, 336 weeks, 384 weeks, and 432
weeks, based on availability of appropriate data.
To update Section 6.4.3 prohibited concomitant therapy to bring clarity on action to be
performed when QT prolonging drugs are taken depending on the risk category of
Torsades de Pointe. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Due to EudraCT system limitations, which EMA is aware of, data using 999 as data points in this record are not an accurate representation of the clinical trial results. Please use https://www.novctrd.com/CtrdWeb/home.nov for complete trial results. | |||
