Clinical Trial Results:
Tranexamic acid for the treatment of gastrointestinal haemorrhage: an international randomised, double blind placebo controlled trial
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Summary
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EudraCT number |
2012-003192-19 |
Trial protocol |
GB RO ES IE |
Global end of trial date |
19 Jul 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
07 Aug 2020
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First version publication date |
07 Aug 2020
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Other versions |
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Summary report(s) |
HALT-IT publication HALT-IT The Lancet figures HALT-IT The Lancet supplementary files |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
ISRCTN11225767
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN11225767 | ||
US NCT number |
NCT01658124 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
London School of Hygiene and Tropical Medicine
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Sponsor organisation address |
Keppel Street, London, United Kingdom, WC1E 7HT
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Public contact |
Haleema Shakur-Still, London School Of Hygiene and Tropical Medicine, +44 02079588113, haleema.shakur-still@lshtm.ac.uk
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Scientific contact |
Ian Roberts, London School Of Hygiene and Tropical Medicine, +44 02079588113, Ian.roberts@lshtm.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
04 Nov 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
19 Jul 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
19 Jul 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The HALT-IT trial will find out whether early administration of tranexamic acid improves outcomes for people who suffered of significant gastrointestinal bleeding. The main outcome is death from haemorrhage within 5 days of randomisation. We will also assess the cause of death.
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Protection of trial subjects |
The trial was done in accordance with the good clinical practice guidelines by the International Conference on Harmonisation. The procedure at each site was approved by the relevant ethics committee and regulatory agencies. Consent was obtained from participants if their physical and mental capacity allowed (as judged by the treating clinician). If a participant was unable to give consent, proxy consent was obtained from a relative or representative. If a proxy was unavailable, then if permitted by local regulation, consent was waived. When consent was waived or given by a proxy, the participant was informed about the trial as soon as possible, and consent was obtained for ongoing data collection, if needed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jul 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 287
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 17
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4751
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Pakistan: 4420
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Egypt: 709
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Nigeria: 770
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Papua New Guinea: 13
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 464
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Georgia: 425
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Nepal: 50
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Sudan: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Saudi Arabia: 19
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Albania: 16
|
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Worldwide total number of subjects |
12009
|
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EEA total number of subjects |
5072
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
1
|
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Adolescents (12-17 years) |
6
|
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Adults (18-64 years) |
7673
|
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From 65 to 84 years |
3491
|
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85 years and over |
838
|
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Recruitment
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Recruitment details |
The HALT-IT trial randomised patients aged 16 or older with significant) upper or lower gastrointestinal bleeding in 164 hospitals in 15 countries. The first patient was randomised on 04/07/2013 and the final patient on 21/06/2029. | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
All adult patients with significant acute upper or lower GI bleeding. The diagnosis of significant bleeding is clinical but significant implies a risk of bleeding to death . The fundamental eligibility criterion is the responsible clinician's 'uncertainty' as to whether or not to use tranexamic acid in a particular patient with GI bleeding. | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Ampoules and packaging for tranexamic acid (TXA) and placebo were identical in appearance. The masking involved the removal of the original manufacturer’s label and replacement with the clinical trial label bearing the randomisation number, which was used as the pack identification. Patients were randomly allocated to receive TXA or placebo. The randomisation codes were generated and held by an independent statistical consultant.
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Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Tranexamic acid | ||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cyklokapron
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Investigational medicinal product code |
B02AA02
|
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Patients were randomly allocated to receive a loading dose of 1 g of tranexamic acid or matching placebo infused over 10 min, started immediately after randomisation, followed by an intravenous infusion of 3 g over 24 h.
|
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|
Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Sodium Chloride 0.9%
|
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Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Injection
|
||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Patients were randomly allocated to receive a loading dose of 1 g of tranexamic acid or matching placebo infused over 10 min, started immediately after randomisation, followed by an intravenous infusion of 3 g over 24 h.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Tranexamic acid
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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|
|||
|
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Tranexamic acid
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Placebo
|
||
Reporting group description |
- | ||
|
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End point title |
Effect of tranexamic acid on death due to bleeding within 5 days of randomisation | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Primary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 5 days of randomisation
|
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||||||||||
Attachments |
HALT-IT Primary analysis |
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Statistical analysis title |
Primary analysis | |||||||||
Statistical analysis description |
The primary analyses compared those allocated to tranexamic acid with those allocated to placebo on a modified intention to treat basis, excluding patients who received neither dose of the allocated treatment and those for whom outcome data on death were unavailable.
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Comparison groups |
Placebo v Tranexamic acid
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11937
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
0.99
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.82 | |||||||||
upper limit |
1.18 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications-Any Thrombotic event | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of radomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications-Any thrombotic event | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11929
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
1.2
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.88 | |||||||||
upper limit |
1.64 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications-Venous events | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications- Venous events | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11929
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
1.85
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
1.15 | |||||||||
upper limit |
2.98 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications- Deep vein thrombosis | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications Deep Vein Thrombosis | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11929
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
1.92
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.96 | |||||||||
upper limit |
3.86 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications- Pulmonary embolism | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications-Pulmonary embolism | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11929
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
1.76
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.95 | |||||||||
upper limit |
3.24 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications-Arterial events | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications- Arterial events | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11929
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
0.92
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.6 | |||||||||
upper limit |
1.39 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications- Myocardial infarction | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications- Myocardial infarction | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11929
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
0.86
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.5 | |||||||||
upper limit |
1.48 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications- Stroke | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications- Stroke | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11929
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
1.06
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.56 | |||||||||
upper limit |
2.02 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications-Renal failure | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications-Renal failure | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11929
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
0.91
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.73 | |||||||||
upper limit |
1.14 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications-Liver failure | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications- Liver failure | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11929
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
1.07
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.88 | |||||||||
upper limit |
1.3 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications- Respiratory failure | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications -Respiratory failure | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11930
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
0.81
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.62 | |||||||||
upper limit |
1.04 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications- Cardiac event | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications- Cardiac event | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11929
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
1.13
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.85 | |||||||||
upper limit |
1.5 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications- Sepsis | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of ransomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications- Sepsis | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11929
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
||||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
0.98
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.81 | |||||||||
upper limit |
1.18 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications- Pneumonia | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications-Pneumonia | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11930
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
1.11
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.91 | |||||||||
upper limit |
1.36 | |||||||||
|
||||||||||
End point title |
Complications- Seizure | |||||||||
End point description |
||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||
End point timeframe |
Within 28 days of randomisation
|
|||||||||
|
||||||||||
Statistical analysis title |
Complications- Seizure | |||||||||
Comparison groups |
Tranexamic acid v Placebo
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
11929
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
||||||||||
Method |
||||||||||
Parameter type |
Risk ratio (RR) | |||||||||
Point estimate |
1.73
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
1.03 | |||||||||
upper limit |
2.93 | |||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
A written report must be submitted within 24 hours to the Trial Coordinating Centre if any SAE, SAR or
SUSAR that occurs during hospitalisation or any untoward medical occurrence after discharge and up to
28 days after the trial treatment.
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Adverse event reporting additional description |
Prior to discharge, all randomised patients will be given a (supplied) alert card, so either the patient or
their family can present the card to any healthcare provider they see after they are discharged.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Tranexamic acid
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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14 Nov 2017 |
Trial design: The sample size was increased from 8,000 to 12,000 patients
Planned date of last patient enrolment: was changed from 30 November 2017 to 31 May 2019
Secondary outcomes: Death from haemorrhage was added as secondary outcome.
Administration of treatment: The sentence "Where fluid restriction is needed the volume used to administer the maintenance dose can be reduced to 500 mL" was added
Primary outcome: For clarification, the sentence "Cause specific mortality will be described as per section 3.1 of the outcome form (haemorrhage, myocardial infarction, stroke, pulmonary embolism, pneumonia, malignancy, other" was included under primary outcome.
RATIONALE:
Our original sample size estimate assumed a control group all-cause mortality risk of 10%. We estimated that a trial with 8,000 patients would have over 90% power (two sided alpha of 5%) to detect a 25% reduction (RR=0.75) in all-cause mortality. However, because the proportion of bleeding deaths is lower than expected, we might not find such a large (25%) reduction in all-cause mortality. The control group all-cause mortality risk will be about 10% by the time 12,000 patients are recruited. We expect about 60% of deaths will be due to bleeding. If tranexamic acid reduces bleeding deaths by 25% (RR=0.75), with no effect on non-bleeding deaths, the trial has over 80% power to detect a 15% (RR=0.6×0.75 +0.4×1.0=0.85) reduction in all-cause mortality. In summary, increasing the sample size to 12,000 patients should provide adequate power to detect a plausible reduction in death from haemorrhage and all-cause mortality.
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25 Apr 2019 |
Primary outcome: The primary outcome was changed from death from all causes within 28 days of randomisation to death from haemorrhage within 5 days of randomisation. All-cause and cause-specific mortality within 28 days will be reported as secondary outcomes.
Secondary outcomes: “Death from haemorrhage within 28 days of randomisation” was added as secondary outcome.
“Mortality: all-cause and cause-specific mortality within 28 days of randomisation” was added as secondary outcome.
“Need for endoscopy” was added as secondary outcome.
RATIONALE:
Although the sample size remains at 12,000 as per the above justification, sample size calculations were rerun based on the amended primary outcome of death from haemorrhage within 5 days of randomisation. Blinded data from the HALT-IT trial show that only around 40% of deaths are due to bleeding and occur within 5 days of randomisation. Based on these estimates, a baseline event rate of 4% haemorrhage death within 5 days might reasonably be expected. Assuming a cumulative incidence of death due to bleeding of 4%, a study with 12,000 patients will have 85% power (two sided alpha = 5%) to detect a clinically important 25% relative reduction in death due to bleeding from 4% to 3%.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
