| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Cognitive impairment associated with schizophrenia |
| Deterioro cognitivo asociado a la esquizofrenia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Disorder that affects the ability to think, concentrate, formulate ideas, reason and remember and is associated with schizophrenia |
| Trastorno que afecta la capacidad para pensar, concentrarse, formular ideas, razonar y recordar y está asociada con la esquizofrenia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039626 |
| E.1.2 | Term | Schizophrenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009846 |
| E.1.2 | Term | Cognitive impairment |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objectives of this study are to assess the safety and the efficacy of 2 doses of once daily EVP-6124 tablets (1 and 2 mg) as an adjunctive pro-cognitive treatment, versus placebo, when added to chronic, stable, atypical antipsychotic therapy in subjects with schizophrenia. Safety will be determined by clinical and laboratory safety assessments and efficacy will be determined by cognitive function as measured by the MCCB overall cognitive index, and by clinical function as measured by the interview-based SCoRS. |
| Los objetivos primarios de este estudio son evaluar la seguridad y la eficacia de 2 dosis de comprimidos de EVP-6124 (1 y 2 mg) una vez al día como tratamiento adyuvante pro-cognitivo, en comparación con un placebo, cuando se incorpora a un tratamiento crónico estable con antipsicóticos atípicos, en sujetos con esquizofrenia. La seguridad se determinará mediante evaluaciones de seguridad clínica y de laboratorio, y la eficacia se determinará a través de la función cognitiva, según las mediciones del índice cognitivo general de la MCCB, y a través de la función clínica, según las mediciones de la SCoRS basada en una entrevista. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary objectives are to assess the clinical efficacy of 2 doses of once daily EVP-6124, as an adjunctive pro-cognitive treatment, versus placebo, as measured by the negative subscale of the PANSS (Positive and negative Syndrom Scale), Clinical Global Impression (CGI), Severity scale (CGI S), CGI - Change scale (CGI-C), and the quality of life, using the EQ-5D. |
| Los objetivos secundarios son evaluar la eficacia clínica de 2 dosis de EVP-6124 una vez al día, como tratamiento adyuvante pro-cognitivo, en comparación con un placebo, según las mediciones de la subescala negativa de la PANSS, la Impresión clínica global (CGI) ? Escala de gravedad (CGI-S), CGI ? Escala de cambio (CGI-C) y la calidad de vida, utilizando el EQ-5D. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Signed informed consent, indicating that the subject understands the purpose of and procedures required for the study, before the initiation of any study specific procedures
2.Signed acknowledgment of responsibilities by an identified informant before the initiation of any activities required by the study for the designated informant
3.Male or female subjects of any race; between 18 to 50 years of age, inclusive
4.Resides in a stable living situation, according to the investigator´s judgment, and must have an identified informant who should be consistent throughout the study. Where possible, the informant should accompany the subject at a minimum to the screening, baseline (Day 1), and final study visits and be available for telephone interview throughout the study at all visits. The informant must interact with the subject at least 2 times a week.
5.Diagnosis of Schizophrenia of at least 3 years duration utilizing the SCID-I, direct clinical assessments, family, informants, and past medical records
6.(Schizophrenia) illness in a nonacute (eg, chronic) phase as determined by their primary treating clinician
7.Treated with an atypical antipsychotic drug (in any approved dosage form) other than clozapine at a stable dose for at least 8 weeks before screening and be clinically stable; the subject must remain clinically stable (in the opinion of the principal investigator) through randomization
8.Moderate schizophrenia clinical symptom burden as defined by the following:
no more than ?moderate? rating for positive symptoms (hallucinations and delusions), with a BPRS Hallucinatory Behavior or Unusual Thought Content item score <= 4, and no more than a "moderate" severity rating for formal thought disorder, with a BPRS Conceptual Disorganization item score <= 4
9.A minimal level of EPS; SAS total score <= 6
10.A minimal level of depression; CDSS total score <= 10
11.General health status acceptable for participation in a 26-week clinical study
12.Fertile, sexually active subjects (men and women) must use an effective method of contraception during the study. Female subjects and the female partner of male subjects must be surgically sterile (hysterectomy or bilateral tubal ligation), postmenopausal for at least 1 year, or willing to practice adequate methods of contraception if of childbearing potential (defined as consistent use of combined effective methods of contraception [including at least 1 barrier method])
13.Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening and pre-dose on Day 1
14.Fluency (oral and written) in the language in which the standardized tests will be administered
15.The ability to refrain from using any tobacco or other nicotine-containing products for at least 30 minutes before any cognitive testing |
1. Consentimiento informado firmado que indique que el sujeto comprende el propósito del estudio y los procedimientos requeridos para este, antes de que se inicie cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Aceptación de responsabilidades firmada por un informador identificado antes del comienzo de cualquier actividad requerida por el estudio para el informador designado.
3. Sujetos de sexo masculino o femenino de cualquier raza, entre 18 y 50 años de edad, inclusive.
4. El sujeto debe encontrarse en una situación de vida estable, a criterio del investigador, y debe tener un informador identificado, quien debería ser el mismo durante todo el estudio. Siempre que sea posible, el informador deberá acompañar al sujeto como mínimo a las visitas de selección, inicio (Día 1) y final del estudio, y estar disponible para entrevistas telefónicas durante todo el estudio en todas las visitas. El informador debe interactuar con el sujeto por lo menos 2 veces por semana.
5. Diagnóstico de esquizofrenia de por lo menos 3 años de duración realizado mediante la SCID-I, evaluaciones clínicas directas, familiares, informadores y registros médicos anteriores.
6. Enfermedad (esquizofrenia) en fase no aguda (p. ej., crónica) según la determinación del médico principal a cargo del tratamiento del sujeto.
7. El sujeto debe haber recibido un tratamiento con un fármaco antipsicótico atípico (en cualquier forma farmacéutica aprobada), excepto clozapina, con una dosis estable durante por lo menos 8 semanas antes de la selección y debe estar clínicamente estable; el sujeto debe permanecer clínicamente estable (según la opinión del investigador principal) hasta la aleatorización.
8. Carga sintomática clínica moderada de la esquizofrenia, según lo definan los siguientes aspectos: calificación que no supere el grado de ?moderada? para síntomas positivos (alucinaciones y delirios), con una puntuación de la BPRS en el concepto de Comportamiento alucinatorio o Contenido inusual del pensamiento <= 4, y una calificación que no supere el grado de gravedad ?moderada? para trastornos del pensamiento formal, con una puntuación de la BPRS en el concepto de Desorganización conceptual <= 4.
9. Nivel mínimo de EPS; puntuación total de la SAS <= 6.
10. Un nivel mínimo de depresión; puntuación total de la CDSS <= 10.
11. Estado de salud general aceptable para participar en un estudio clínico de 26 semanas.
12. Los sujetos sexualmente activos y fértiles (hombres y mujeres) deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio. Las participantes y la pareja de sexo femenino de los sujetos masculinos deben ser quirúrgicamente estériles (histerectomía o ligadura de trompas bilateral), deben haber tenido la menopausia durante por lo menos 1 año o deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados si tienen capacidad de concebir (definido como el uso sistemático de métodos anticonceptivos eficaces combinados [incluyendo al menos 1 método de barrera]).
13. Las mujeres capaces de concebir deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo, en la selección y antes de la dosis el Día 1.
14. Fluidez (oral y escrita) en el idioma en el cual se administrarán las pruebas estandarizadas.
15. La capacidad para evitar el uso de tabaco o cualquier producto que contenga nicotina durante por lo menos 30 minutos antes de cualquier prueba cognitiva. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Violation of any inclusion criteria
2.Failure to perform screening or baseline examinations
3.Hospitalization within 12 weeks before screening or during the screening period, or change of concomitant antipsychotic medication or dose within 8 weeks before screening or during the screening period (Section 8.1)
4.Psychiatric hospitalization or incarcerations due to breakthrough symptoms or acute exacerbations for a period of 3 months before screening. Subjects with a recent "social" hospitalization or incarceration may be entered into screening after consultation with the medical monitor
5.Participation in another therapeutic (medication administration) clinical study within the past 3 months
6.Likelihood, in the opinion of the investigator, that either the subject or informant will be unable to complete a 26-week study
7.Serum electrolytes (sodium, potassium, and magnesium) clinically significantly abnormal
8.Insufficiently controlled diabetes mellitus in the judgment of the investigator
9.Renal insufficiency with serum creatinine > 1.8 mg/dL
10.Malignant tumor within the last 5 years with the exception of squamous and basal cell carcinoma or cervical carcinoma in situ
11.Female subjects who are pregnant, breastfeeding, or planning to become pregnant during the study
12.Unstable medical condition that is clinically significant in the judgment of the investigator
13.Body mass index (BMI) of > 38 kg/m2
14.History of myocardial infarction or unstable angina within the last 3 months before screening
15.Cardiovascular disease history; including uncontrolled hypotension or hypertension, that is clinically significant in the judgment of the investigator
16.Clinically significant abnormality on screening or baseline (pre-dose Day 1) ECG, including but not necessarily limited to a confirmed QTc value >= 450 msec for males or >= 470 msec for females
17.Alanine transaminase (ALT) or aspartate transaminase (AST) > 2.5 times the upper limit of normal (ULN)
18.Treatment with prohibited antipsychotic drug, and/or treatment with more than 1 antipsychotic drug unless secondary antipsychotic drug is administered as an adjunctive therapy (eg, for sedation, anxiety, or insomnia), in the judgment of the investigator or medical monitor
19.Current treatment with any anticholinergic agent
20.Subjects with other DSM-IV-TR Axis I or Axis II disorders are ineligible if the comorbid condition is clinically unstable or has been the focus of treatment in the past 3 months
21.DSM-IV criteria for alcohol abuse within the past 3 months or substance abuse (other than nicotine) within the last 6 months before screening
22.Significant suicide risk as defined by 1) suicidal ideation as endorsed on items 4 and 5 of the C-SSRS within the past year; or 2) suicidal behaviors detected by the C SSRS during the past 2 years
23.Subjects planning to initiate a new course of cognitive remediation or psychotherapy during the study period including cognitive and cognitive-behavioral therapies. Subjects who have been receiving individual or group therapy with no significant change in frequency or focus for at least 3 months prior to screening are eligible for enrollment
24.Stroke within 6 months before screening
25.History of brain tumor, subdural hematoma, or other clinically significant neurological condition within the past 12 months before screening
26.Head trauma with loss of consciousness within 12 months before screening
27.Active acute or chronic CNS infection
28.History of a chronic seizure disorder
29.Untreated clinically significant hypothyroidism or hyperthyroidism
30.History of mental deficiency
31.Antidepressants, unless the subject has been treated with a stable dose of a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) or serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) for at least 3 months before screening
32.Immunosuppressants (administered at a dose that is considered to be immunosuppressant, in the judgment of the investigator) (Note: steroid use for treatment of allergy or other inflammation is permitted)
33.Mood stabilizers (eg, lithium) unless the subject has been treated at a stable dose for >=8 weeks prior to screening
34.Chronic regular use (in the judgment of the investigator) of a sedative-hypnotic drug (eg, benzodiazepine, barbiturate) Note: occasional use of a sedative-hypnotic (eg, benzodiazepine or nonbenzodiazepine [eg, zolpidem, zaleplon, zopiclone, and eszopiclone]) as a sleep aid may be permitted if such use is not considered chronic and regular (in the judgment of the investigator)
35.Chronic intake of clinically significant (in the judgment of the investigator) doses of opioid containing analgesics or any current methadone treatment
36.Use of CNS stimulants (eg, Adderall, Ritalin)
37.Nicotine therapy (including patches), varenicline (Chantix), or similar therapeutic agent within the last 6 months before screening
38.Prohibited antipsychotic medications (Section 8.2) |
1. Violación de cualquier criterio de inclusión.
2. No realización de exámenes de selección o iniciales.
3. Hospitalización en las 12 semanas antes o durante el período de selección, o cambio de los antipsicóticos concomitantes o la dosis dentro de las 8 semanas antes o durante el período de selección (Sección 8.1).
4. Hospitalización o reclusión psiquiátrica por síntomas repentinos o exacerbaciones agudas, durante 3 meses antes de la selección. Sujetos con hospitalización o reclusión "social" reciente pueden entrar en la selección tras consultar con el monitor médico.
5. Participación en otro estudio clínico con medicamentos en los últimos 3 meses.
6. El investigador considera que el sujeto o el informador no puedan completar el estudio de 26 semanas.
7. Valores anormales clínicamente significativos de los electrolitos séricos (sodio, potasio y magnesio).
8. Diabetes mellitus no controlada suficientemente, según el investigador.
9. Insuficiencia renal con creatinina sérica > 1,8 mg/dl.
10. Tumor maligno en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células escamosas y basales, o carcinoma de cuello uterino in situ.
11. Participantes embarazadas, que amamantan o que planean quedarse embarazadas.
12. Afección médica inestable clínicamente significativa según el investigador.
13. IMC> 38 kg/m2.
14. Antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los últimos 3 meses antes de la selección.
15. Antecedentes de enf. cardiovascular, hipotensión o hipertensión no controlada, clínicamente significativa, según el investigador.
16. Anomalía clínicamente significativa en el ECG de la selección o el inicio (Día 1 pre-dosis), que incluye pero no se limita a un valor de QTc >= 450 ms para hombres o >= 470 ms para mujeres.
17. Alanina-aminotransferasa (ALT) o aspartato-aminotransferasa (AST) > 2,5 veces el lím. superior normal (ULN).
18. Tto. con antipsicótico prohibido y/o tto. con más de 1 antipsicótico, salvo que el antipsicótico secundario se administre como tto. adyuvante (p. ej., para sedación, ansiedad o insomnio), según el investigador o el monitor médico.
19. Tto. actual con cualquier anticolinérgico.
20. Sujetos con otros trastornos del Eje I o el Eje II del DSM-IV-TR no son elegibles si la afección comórbida es clínicamente inestable o ha sido objeto de tratamiento en los últimos 3 meses.
21. Criterio de DSM-IV sobre el abuso de alcohol dentro en los últimos 3 meses o abuso de sustancias (aparte de nicotina) en los últimos 6 meses antes de la selección.
22. Riesgo de suicidio significativo, según se define por 1) pensamientos suicidas, con la confirmación de los puntos 4 y 5 de la C-SSRS en el año anterior; o 2) comportamientos suicidas detectados por la C-SSRS en los últimos 2 años.
23. Sujetos que planean iniciar un nuevo tratamiento de rehabilitación cognitiva o de psicoterapia durante el estudio, incluidas terapias cognitivas y cognitivo-conductuales. Los sujetos que han estado recibiendo una terapia individual o en grupo, sin cambios significativos en la frecuencia o el foco al menos los 3 meses antes de la selección, son elegibles para la inclusión.
24. Accidente cerebrovascular en los 6 meses antes de la selección.
25. Antecedentes de tumor cerebral, hematoma subdural u otra afección neurológica clínicamente significativa en los últimos 12 meses antes de la selección.
26. Traumatismo de cráneo con pérdida del conocimiento en los 12 meses antes de la selección.
27. Infección crónica o aguda activa del SNC.
28. Antecedentes de trastorno convulsivo crónico.
29. Hipotiroidismo o hipertiroidismo clínicamente significativo no tratado.
30. Antecedentes de deficiencia mental.
31. Antidepresivos, a menos que el sujeto haya sido tratado con una dosis estable de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) o un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRI) durante al menos 3 meses antes de la selección.
32. Inmunosupresores (en una dosis considerada inmunosupresora, según el investigador) (Nota: permitido usar esteroides para tratar alergias o inflamación).
33. Estabilizadores del ánimo (p. ej., litio), a menos que el sujeto se haya tratado con una dosis estable durante >= 8 semanas antes de la selección.
34. Uso regular crónico (según el investigador) de un hipnótico sedante (p. ej., benzodiazepina, barbitúrico). Nota: permitido el uso ocasional de sedante hipnótico (p. ej., benzodiazepina o no benzodiazepina [p. ej., zolpidem, zaleplon, zopiclona y eszopiclona]) como somnífero, si ese uso no se considera crónico y regular (según el investigador).
35. Consumo crónico de dosis significativas (según el investigador) de analgésicos con opioides o tratamiento en curso con metadona.
36. Uso de estimulantes del SNC (p. ej., Adderall, Ritalin).
37. Terapia con nicotina (incluidos parches), vareniclina (Chantix) o agente terapéutico similar en los últimos 6 meses antes de la selección.
38. Antipsicóticos prohibidos (Sección 8.2). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Cognition will be assessed by MCCB and functional status by SCoRS interviewer total score. The co-primary endpoints are the change from baseline in MCCB overall cognitive index score and change from baseline in the SCoRS, for EVP-6124 compared to placebo at Day 182. |
| La cognición se evaluará con la MCCB y el estado funcional mediante la puntuación total del entrevistador de la SCoRS. Los criterios de valoración coprimarios son el cambio desde el inicio en la puntuación del índice cognitivo total de la MCCB y el cambio desde el inicio en la SCoRS para EVP-6124 comparado con el placebo al Día 182. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis of each primary endpoint will be performed on the ITT population. Changes from baseline in each assessment at Days 28, 56, 84, 182, and over all visits will be analyzed using a mixed-effects model repeated measures (MMRM) analysis that includes country, visit, treatment, and treatment-by-visit interaction as fixed effects, baseline as a covariate, and subject as a random effect. Each dose level of EVP-6124 will be compared to placebo. |
| El análisis principal de cada criterio de valoración principal se realizará en la población de ITT. Los cambios desde el inicio en cada evaluación de los Días 28, 56, 84, 182 y en todas las visitas se analizarán utilizando un análisis de mediciones repetidas del modelo de efectos mixtos (MMRM), que incluye el país, la visita, el tratamiento y la interacción de tratamiento por visita como efectos fijos, el valor inicial como covariable, y el sujeto como efecto aleatorio. Cada nivel de dosis de EVP-6124 se comparará con el placebo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Clinical efficacy will be evaluated by the Modified MCCB (Composite T-score excluding the [MSCEIT?] social cognition domain), PANSS, CGI-S, CGI-C, and EQ-5D. |
| La eficacia clínica se evaluará mediante la MCCB modificada (puntuación T compuesta sin incluir el área de cognición social [MSCEIT?]), PANSS, CGI-S, CGI-C y EQ-5D. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Changes from baseline in the Modified MCCB (excluding the MSCEIT), negative subscale of the PANSS, and EQ-5D will be analyzed using the same methods as the primary endpoints.
Other secondary endpoints comprise the CGI-C at Days 28, 56, 84, 112, 140, and 182 in the ITT and PP populations.
The PANSS and EQ-5D will be performed at Days -14, -4, 1 (pre-dose), and 28, 56, 84, 112, 140, and 182.
The CGI-S will be performed at Days 1 (pre-dose, baseline), and 28, 56, 84, 112, 140, and 182.
The CGI-C will be performed at Days 28, 56, 84, 112, 140, and 182. |
Los cambios desde el inicio en la MCCB modificada (sin incluir la MSCEIT), la subescala negativa de la PANSS y el EQ-5D se analizarán utilizando los mismos métodos que para los criterios de valoración principales.
Otros criterios de valoración secundarios incluyen a la CGI-C los Días 28, 56, 84, 112, 140 y 182 en las poblaciones de ITT y PP.
La PANSS y el EQ-5D se realizarán los Días -14, -4, 1 (antes de la dosis), y 28, 56, 84, 112, 140 y 182.
La CGI-S se realizará los Días 1 (antes de la dosis, inicio), y 28, 56, 84, 112, 140 y 182.
La CGI-C se realizará los Días 28, 56, 84, 112, 140 y 182. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Germany |
| Mexico |
| Netherlands |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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