| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Kidney transplantaion |
| Trasplante renal |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney transplantaion |
| Trasplante renal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Not possible to specify |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10023438 |
| E.1.2 | Term | Kidney transplant |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004865 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| -To compare the indidence of de novo donor specific anti-HLA antibodies (DSA) in patints with stable TX after seteroid withdrawal at 3-month post-TX compared to patients who continue with triple convenctional immnunosupression (steroids, tacrolimus and mycophenolate mofetil or mycophenolic acid). |
| -Comparar la incidencia de anticuerpos de novo anti-HLA específicos del donante (DSA) en pacientes estables con TX tras la retirada de esteroides al 3º mes post-TX, frente a enfermos que continúan con triple inmunosupresión convencional (esteroides, tacrolimus y micofenolato mofetil ó ácido micofenólico). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the evolution of the histological findings in the two treatment groups.
- To analyze and to compare the incidence of immune dysfunction in both therapeutic arms and graft survival and the patients the first and second year follow-up.
- To investigate the potential metabolic and cardiovascular benefits of steroid withdrawal in terms of renal function, hypertension,diabetes andhyperlipemia. |
-Conocer la evolución de los hallazgos histológicos en los dos grupos de tratamiento.
-Analizar y comparar la incidencia de disfunción inmunológica en los dos brazos terapéuticos, así como la supervivencia del injerto y del pacientes al primer y segundo año de seguimiento.
-Investigar el potencial beneficio metabólico y cardiovascular de la retirada de esteroides en términos de función renal, hipertensión arterial, diabetes e hiperlipemia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
a) patients of both sexes, over 18 years without immunologic risk (PRA<25% and no DSA), who received a first cadaveric kidney graft.
b) Patients who receive tacrolimus in combination with mycophenoloc acid (MPA) and steroids.
c)Adsence of clinical and pathological immune dysfunction prior to randomization.
d) Absence of de novo DSA at the time of randomization.
e) Patients willing and able to give their written informed consent to participate in the study.
f) Acceptance of effective contraception in women during the study. |
a)Pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años sin riesgo inmunológico (PRA <25% y ausencia de DSA), que reciban un primer injerto renal de cadáver
b)Pacientes que estén recibiendo tacrolimus en combinación con ácido micofenólico (MPA) y esteroides.
c)Ausencia de disfunción inmunológica clínica e histológica antes de la randomización
d)Ausencia de anticuerpos anti-HLA de novo DSA en el momento de la randomización.
e)Pacientes que deseen y que puedan dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
f)Aceptación de contracepción eficiente en las mujeres durante el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
a) Patients multiorgan transplant recipients.
b) Living donor kidney transplantation.
c) Retransplants.
d) Presence of de novo DSA before transplantation or at the time of randomization.
e) Cold isquemia> 30 hours.
f)Patients with serum creatinine > 2mg/dl or proteinuria > 1g/day at the time of randomization.
g) Devere rejection episode (II-BIII Banff/09) prior to randomization.
h) Presence of subclinical rejection or borderline lesions in the biopsy protocol prior to randomization.
i) Patients with a BK-polyomavirus n`phropaty at the time of randomization.
j) Patients with recurrent or de novo glomerulonephritis.
k)Patients being treated with immunosupressive drugs different from the Clinical trial in question.
l) Patients who are positive against human immnunodeficiency virus (HIV) or have severe systemic infection, according to the opinion of the investigator.
m) Patients with any previous malignant disease (during the last 5 years) or present, except basal cell carcinoma or squamous removed. |
a)Pacientes receptores de un trasplante multiorgánico.
b)Trasplante renal con donante vivo
c)Retrasplantes.
d)Presencia de anticuerpos DSA antes del trasplante o en el momento de la randomización.
e)Tiempo de isquemia fria>30 horas
f)Pacientes con creatinina sérica superior a 2 mg/dl o proteinuria superior a 1g/día en el momento de la randomización
g)Episodio de rechazo previo severo (II-B-III de la clasificación de Banff/09) antes de la randomización.
h)Presencia de rechazo subclínico o lesiones borderline en la biopsia de protocolo antes de la randomización
i)Pacientes con una nefropatía por BK-poliomavirus en el momento de la randomizacion.
j)Pacientes con glomerulonefritis recurrente o de novo.
k)Pacientes que están siendo tratados con fármacos inmunosupresores diferentes a los del EC en cuestión.
l)Pacientes que sean positivos frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o con infección sistémica grave, que a juicio del investigador precisen terapia continuada.
m)Pacientes con cualquier enfermedad maligna previa (durante los últimos 5 años) o presente, excepto carcinoma de células basales o escamosas extirpado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Presence of de novo DSA at 24 months of study. |
| Presencia de anticuerpos anti-HLA específicos del donante (DSA) a los 24 meses del estudio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During 24 months (monts: 1,2,3,4,6,9,12,18 and 24 |
| Durante 24 meses: meses 1,2,3,4,6,9,12,18 y 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
a) Graft and patient survival.
b) Rate of clinical acute rejection confirmed by biopsy, estimated glomerular filtration rate (determined by aMDRD) and proteinuria at 3, 6, 12 and 24 months.
c)Blood preassure and number of antihypertensive, lipid levels and need for lipid lowering, and weight gain and BMI.
d) Rate of new onset diabetes mellitus (PTDM) or glucose intolerance year after transplantation according to ADA criteria (PTDM: basal glycemia >= 126 or >= 200 mg/dl after glucose load, oe need for treatment; impaired glocose tolerance:blood glucose between 140-199 mg after overload/dl
e)Apprearance of acute or chronic pathological lesions of the allograft by:
*renal graft biopsy. Biopsies will be done before randomization (week 3 post-transplantation)an a Month 24 post-ramdomization (protocol biopsies). In case of suspected acute rejection also to be performed allograft biopsy before or within 48 hours initiation of anti-rejection therapy. Also perfor a biopsy of the graft at the time of the study when it detects graft dysfunction, as evidenced by proteinuria 0,5 g/day or an increase in serum creatinine 25% of baseline. The biopsies will be evaluated eccording to the classification of Banff/09 (Sis B, et al Am J Transplant 2010;10:464:71). Allograft protocol biopsies and clinical indication will be evaluated by the same pathologist. The pathologist´s interpretaion will be done to analyze the presence of clinical or subclinical rejection, borderline lesions or progression of chronic lesions. For each patient, the sum of the chronic injury classification will be obtaine using 5 histologic cathegories:
or CG: chronic glomerupathy
or ci: chronic intersticial
or ct: tubular trophy (chronic)
or cv: arteriolar hyalinosis (chronic)
or mm: mesangial matrix |
a)Supervivencia del injerto y del paciente.
b)Tasa de rechazo agudo clínico y confirmado por biopsia, filtrado glomerular calculado (determinado por aMDRD) y proteinuria a los 3, 6, 12 y 24 meses,
c)Cifras de TA y número de hipotensores, niveles de lípidos y necesidad de hipolipemiantes, y aumento de peso e IMC.
d)Tasa de diabetes de novo (DMPT) o de intolerancia a la glucosa al año del trasplante según los criterios de la ADA (DMPT: glucemias basales ?126, o ?200 mg/dl tras sobrecarga de glucosa, o necesidad de tratamiento; intolerancia a la glucosa: glucemia tras sobrecarga entre 140-199 mg/dl).
e)Aparición de lesiones patológicas agudas o crónicas del aloinjerto mediante:
?Biopsia del injerto renal. Las biopsias se realizarán antes de la aleatorización (Mes 3 post-trasplante) y en el Mes 24 post-aleatorización (biopsias por protocolo). En el caso de que se sospeche la existencia de un rechazo agudo, se realizará también una biopsia del aloinjerto antes o en las 48 horas posteriores al inicio de la terapia anti-rechazo. Asimismo, se realizará una biopsia del injerto en cualquier momento del estudio cuando se detecte disfunción del injerto, evidenciada por proteinuria ?0.5 g/día o un incremento de la creatinina sérica ?25% sobre su valor basal. Las biopsias serán evaluada acorde a la clasificación de Banff´09 (Sis B, et al Am J Transplant 2010;10: 464-71). Las biopsias por indicación clínica y las que se realicen prealeatorización serán valoradas localmente en cada centro participante. La interpretación del patólogo local se hará para analizar la presencia de rechazo clínico o subclínico, lesiones borderline o la progresión de las lesiones crónicas que justifiquen una eventual disfunción del injerto y en consecuencia dirigir el tratamiento más oportuno. Las biopsias correspondientes a las visitas de prealeatorización y final, se enviarán también al patólogo central del Hospital Carlos Haya de Málaga, que realizará una segunda interpretación y clasificación basándose en los mismos criterios Banff/09. La interpretación del patólogo central se utilizará principalmente para analizar la progresión de la nefropatía crónica del injerto. Para cada paciente, la suma de la clasificación de la lesión crónica se obtendrá a través de 5 categorías histológicas:
o cg: glomerulopatía crónica
o ci: intersticial crónica
o ct: atrofia tubular (crónica)
o cv: hialinosis arteriolar (crónica)
o mm: matriz mesangial |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During 24 months |
| Durante 24 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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