E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
MET Diagnostic-High Inoperable Hepatocellular Carcinoma (HCC) |
Carcinoma hepatocelular (CHC) inoperable con valores altos de MET |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Advanced Liver Cancer |
Cáncer hepático avanzado. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10019828 |
E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate overall survival (OS) among all subjects in the intent-to-treat (ITT) population compared to placebo. |
Evaluar la supervivencia global (SG) de todos los pacientes de la población por intención de tratar (IT) en comparación con un placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate progression free survival (PFS) by central, independent radiology review among all subjects in the intent-to-treat (ITT) population compared to placebo.
Evaluate safety of tivantinib in the treated HCC subjects. |
Evaluar mediante revisión radiológica independiente central la supervivencia sin progresión de todos los pacientes de la población por intención de tratar (IT) en comparación con un placebo. ? Evaluar la seguridad del tivantinib en los pacientes con CHC tratados. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent granted prior to initiation of any study-specific screening procedures 2. 18 years of age or older 3. Histologically confirmed HCC that is inoperable (where surgery is not indicated due to disease extension, co-morbidities, or other technical reasons) and not eligible for local therapy 4. MET Diagnostic-High tissue reported by the central authorized laboratory using archival or recent biopsy tumor samples (see lab manual and Section 6.1 of protocol for tissue preparation details). 5. Received at least 4 weeks of one prior sorafenib containing systemic therapy and then experienced documented radiographic disease progression; or inability to tolerate prior therapy received for at least a minimum period of time. For the purpose of this study, intolerance to sorafenib is determined as follows: ? The subject must have tried to take sorafenib for a period of at least 28 days (even intermittently) ? The subject must have tried to dose reduce sorafenib at ?50% of the full dose for a period of at least 14 days (even intermittently) and still have a documented Grade ?2 toxicity ? A period of even less than 14 days on sorafenib is acceptable in case of: i. Uncontrolled Grade 3 - 4 arterial hypertension ii. Pancreatitis, cardiac event, encephalopathy related to sorafenib iii. ? Grade 2 Hand-foot syndrome triggered even at 50% of the sorafenib dose 6. Discontinued prior systemic treatment or any investigational drug for at least 2 weeks (14 days) or for at least 3 weeks for IV anti-cancer drugs, prior to the study randomization 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ? 1 (Appendix 17.2) 8. Local or loco-regional therapy (i.e., surgery, radiation therapy, hepatic arterial embolization, chemoembolization, radiofrequency ablation, percutaneous ethanol injection, or cryoablation) must have been completed ? 4 weeks prior to randomization and are allowed. 9. Measurable disease as defined by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Tumor lesions previously treated with local therapy should demonstrate clear dimensional increase by radiographic assessment in order to be selected as target lesion(s) at baseline. Baseline radiographic assessment needs to be done within 21 days prior to randomization. 10. Adequate bone marrow, liver, and renal functions at Screening Visit, defined as: platelet count ? 60 × 109/L; hemoglobin ? 9.0 g/dL; absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 × 109/L; total bilirubin ? 2 mg/dL; Alanine transaminase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ? 5 × upper limit of normal (ULN); serum creatinine ? 1.5 × ULN; albumin ? 2.8 g/dL; international normalized ratio (INR) 0.8 to ULN or ? 3 for subjects receiving anticoagulant such as coumadin or heparin. Subjects who are therapeutically anticoagulated are allowed to participate provided that prior to anticoagulant therapy no evidence of underlying defect in coagulation exists 11. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test performed within 14 days prior to the randomization (where demanded by local regulations, test may be required within 72 hours prior to randomization) 12. Male and female subjects of child-bearing potential must agree to use double-barrier contraceptive measures, oral contraception, or avoidance of intercourse during the study and for 90 days after last study drug dose received 13. Life expectancy of at least 12 weeks |
1. Obtención del consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento de selección específico del estudio 2. Edad igual o superior a 18 años 3. CHC confirmado histológicamente que sea inoperable (en el que no esté indicada la cirugía por la extensión de la enfermedad, enfermedades concomitantes u otros motivos técnicos) y no elegible para tratamiento local 4. Informe del laboratorio central autorizado de valor diagnóstico alto de MET en tejido de muestras de archivo o de biopsia tumoral reciente (para detalles de la preparación del tejido, véanse el manual del laboratorio y la sección 6.1 del protocolo). 5. Haber recibido al menos 4 semanas de un tratamiento sistémico que incluya sorafenib y haber sufrido luego progresión radiológica de la enfermedad comprobada; o incapacidad de tolerar el tratamiento previo recibido durante al menos un período mínimo. A efectos de este estudio, la intolerancia al sorafenib se determina como sigue: ? El sujeto deberá haber intentado tomar sorafenib durante un período mínimo de 28 días (incluso de forma intermitente) ? El sujeto deberá haber intentado reducir la dosis de sorafenib a ?50 % de la dosis completa durante un período mínimo de 14 días (incluso de forma intermitente) y seguir teniendo una toxicidad documentada de grado ?2 ? Es aceptable un período incluso inferior a 14 días recibiendo sorafenib en caso de: i. Hipertensión arterial de grado 3 4 no controlada ii. Pancreatitis, episodio cardíaco o encefalopatía relacionada con el sorafenib iii. Aparición de síndrome palmoplantar de grado ? 2 incluso con el 50 % de la dosis de sorafenib 6. Suspensión del tratamiento sistémico previo o de cualquier fármaco en investigación durante al menos 2 semanas (14 días), o al menos 3 semanas en el caso de los fármacos antineoplásicos IV, antes de la aleatorización 7. Estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ? 1 (véase el apéndice 17.2) 8. El tratamiento local o locorregional (es decir, cirugía, radioterapia, embolización arterial hepática, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, inyección percutánea de etanol o crioablación) deberá haberse completado ? 4 semanas antes de la aleatorización. 9. Enfermedad mensurable, definida por los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1. 10.Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones en la visita de selección, definida como: recuento de plaquetas ? 60 x 109/l; hemoglobina ? 9,0 g/dl; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l; bilirrubina total ? 2 mg/dl; alanina transaminasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ? 5 x límite superior normal (LSN); creatinina sérica ? 1,5 x LSN; albúmina ? 2,8 g/dl; cociente internacional normalizado (CIN) 0,8 x LSN o ? 3 en pacientes que reciban anticoagulantes como warfarina o heparina. Se permite participar a los pacientes con tratamiento anticoagulante siempre que antes de él no haya indicios de defecto subyacente de la coagulación 11. Las mujeres en edad fértil deberán dar negativo en una prueba de embarazo en suero en los 14 días previos a la aleatorización (cuando lo exija la normativa local, la prueba puede ser necesaria en las 72 horas previas a la aleatorización) 12. Los varones y las mujeres en edad fértil deberán acceder a usar un método anticonceptivo de doble barrera, anticonceptivos orales o abstinencia sexual durante el estudio y en los 90 días siguientes a la última dosis de fármaco en investigación 13. Esperanza de vida de al menos 12 semanas. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. >1 prior systemic regimen (prior MET inhibitors/antibodies are not allowed; experimental systemic therapy for inoperable HCC given before or after sorafenib counts as separate regimen and is not allowed) 2. Child-Pugh B-C cirrhotic status based on clinical findings and laboratory results during screening period (see Appendix 17.4 for Child-Pugh Classification and interpretation of ascites at physical examination and Prothrombin Time (PT)/ International Normalized Ratio (INR)) 3. Previous or concurrent cancer that is distinct from HCC in primary site or histology, EXCEPT cervical carcinoma in situ, treated basal cell carcinoma, and superficial bladder tumors (Ta, Tis & T1). Any cancer curatively treated > 3 years prior to enrollment is permitted. 4. History of congestive heart failure defined as Class II to IV per New York Heart Association (NYHA) classification (see Appendix 17.5) within 6 months prior to study entry; active coronary artery disease (CAD); clinically significant bradycardia or other uncontrolled, cardiac arrhythmia defined as ? Grade 3 according to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.03, or uncontrolled hypertension; myocardial infarction occurring within 6 months prior to study entry (myocardial infarction occurring > 6 months prior to study entry is permitted) 5. Active clinically serious infections defined as ? Grade 3 according to NCI CTCAE, version 4.03 6. Any medical, psychological, or social conditions, particularly if unstable, including substance abuse, that may, in the opinion of the Investigator, interfere with the subject?s safety or participation in the study, protocol compliance, or evaluation of the study results 7. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection 8. Blood or albumin transfusion within 5 days prior to the blood draw being used to confirm eligibility 9. Concomitant interferon therapy or therapies for active Hepatitis C Virus (HCV) infection 10. Pregnancy or breast-feeding 11. History of liver transplant 12. Inability to swallow oral medications 13. Clinically significant gastrointestinal bleeding occurring ? 4 weeks prior to randomization |
1. >1 tratamiento sistémico previo (no se permiten los inhibidores/anticuerpos de MET; el tratamiento sistémico experimental del CHC inoperable administrado antes o después del sorafenib cuenta como régimen independiente y no se permite) 2. Estado cirrótico de Child Pugh B C según los hallazgos clínicos y analíticos durante el período de selección (véase en el apéndice 17.4 la clasificación de Child Pugh y la interpretación de la ascitis en la exploración física y el TP/CIN) 3. Cáncer previo o concomitante con localización primaria o características histológicas distintas de las del CHC, EXCEPTO carcinoma del cuello uterino in situ, carcinoma basocelular tratado y tumores vesicales superficiales (Ta, Tis y T1). Se permite cualquier cáncer tratado con fines curativos > 3 años antes del reclutamiento. 4. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de clase II a IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) (véase el apéndice 17.5) en los 6 meses previos a la entrada en el estudio; arteriopatía coronaria (AC) activa; bradicardia de importancia clínica u otra arritmia cardíaca no controlada definida como de grado ? 3 según los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versión 4.03, o hipertensión no controlada; infarto de miocardio ocurrido en los 6 meses previos a la entrada en el estudio (se permite el infarto de miocardio ocurrido > 6 meses antes de la entrada en el estudio) 5. Infecciones graves clínicamente activas definidas como de grado 3 ? según los CTCAE del NCI, versión 4.03 6. Cualquier proceso médico, psicológico o social, sobre todo si es inestable, incluido el abuso de sustancias, que pueda interferir en la seguridad o la participación del pacientes en el estudio, en el cumplimiento del protocolo del estudio o en la evaluación de sus resultados, en opinión del investigador 7. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 8. Transfusión de sangre o albúmina en los 5 días previos a la extracción de sangre utilizada para confirmar la elegibilidad 9. Tratamiento concomitante con interferón o tratamientos para la infección activa por el VHC 10. Embarazo o lactancia 11. Antecedentes de trasplante hepático 12. Imposibilidad de tragar la medicación oral 13. Hemorragia digestiva de importancia clínica ocurrida ? 4 semanas antes de la aleatorización |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall survival (OS) in ITT population |
Supervivencia global (SG) en la población IT |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Progression free survival (PFS) by central, independent radiology review
Safety |
?Supervivencia sin progresión (SSP) según la revisión radiológica independiente central ?Seguridad |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 131 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Canada |
France |
Germany |
Italy |
Mexico |
Netherlands |
New Zealand |
Portugal |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Please refer to protocol |
Véase Protocolo |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 38 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 38 |