| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| MET Diagnostic-High Inoperable Hepatocellular Carcinoma (HCC) |
| Carcinoma epatocellulare (HCC) non operabile con MET elevato diagnostico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Liver Cancer |
| Tumore epatico avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019828 |
| E.1.2 | Term | Hepatocellular carcinoma non-resectable |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluate overall survival (OS) among all subjects in the intent-to-treat (ITT) population compared to placebo. |
| Valutare la sopravvivenza globale (OS) tra tutti i pazienti nella popolazione intent-to-treat (ITT) rispetto al placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Evaluate progression free survival (PFS) by central, independent radiology review among all subjects in the intent-to-treat (ITT) population compared to placebo. Evaluate safety of tivantinib in the treated HCC subjects. |
| Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediante revisione radiologica centrale, indipendente tra tutti i pazienti nella popolazione intent-to-treat (ITT) rispetto al placebo. Valutare la sicurezza di tivantinib nei pazienti affetti da HCC trattati. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOECONOMIC:
Vers:1.0
Date:2012/09/21
Title:A Phase 3, Randomized, Double-Blind Study of Tivantinib (ARQ 197) in Subjects with MET Diagnostic-High Inoperable Hepatocellular Carcinoma (HCC) Treated with One Prior Systemic Therapy
Objectives:Please refer to the protocol
PHARMACOGENOMIC:
Vers:1.0
Date:2012/09/21
Title:A Phase 3, Randomized, Double-Blind Study of Tivantinib (ARQ 197) in Subjects with MET Diagnostic-High Inoperable Hepatocellular Carcinoma (HCC) Treated with One Prior Systemic Therapy
Objectives:Please refer to the protocol
PHARMACOKINETIC/PHARMACODYNAMIC:
Vers:1.0
Date:2012/09/21
Title:A Phase 3, Randomized, Double-Blind Study of Tivantinib (ARQ 197) in Subjects with MET Diagnostic-High Inoperable Hepatocellular Carcinoma (HCC) Treated with One Prior Systemic Therapy
Objectives:Please refer to the Clinical Study Protocol
LIFE QUALITY:
Vers:1.0
Date:2012/09/21
Title:A Phase 3, Randomized, Double-Blind Study of Tivantinib (ARQ 197) in Subjects with MET Diagnostic-High Inoperable Hepatocellular Carcinoma (HCC) Treated with One Prior Systemic Therapy
Objectives:Please refer to the protocol
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FARMACOECONOMIA:
Vers:1.0
Data:2012/09/21
Titolo:Studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco su tivantinib (ARQ 197) in pazienti affetti da carcinoma epatocellulare(HCC) non operabile con MET elevato diagnostico trattati con una precedente terapia sistemica.
Obiettivi:Fare riferimento al protocollo
FARMACOGENOMICA:
Vers:1.0
Data:2012/09/21
Titolo:Studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco su tivantinib (ARQ 197) in pazienti affetti da carcinoma epatocellulare(HCC) non operabile con MET elevato diagnostico trattati con una precedente terapia sistemica.
Obiettivi:Fare riferimento al protocollo
FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA:
Vers:1.0
Data:2012/09/21
Titolo:Studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco su tivantinib (ARQ 197) in pazienti affetti da carcinoma epatocellulare(HCC) non operabile con MET elevato diagnostico trattati con una precedente terapia sistemica.
Obiettivi:Fare riferimento al Protocollo Clinico di studio
QUALITA DELLA VITA:
Vers:1.0
Data:2012/09/21
Titolo:Studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco su tivantinib (ARQ 197) in pazienti affetti da carcinoma epatocellulare(HCC) non operabile con MET elevato diagnostico trattati con una precedente terapia sistemica.
Obiettivi:Fare riferimento al protocollo
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Written informed consent granted prior to initiation of any study-specific screening procedures 2. 18 years of age or older 3. Histologically confirmed HCC that is inoperable (where surgery is not indicated due to disease extension, co-morbidities, or other technical reasons) and not eligible for local therapy 4. MET Diagnostic-High tissue reported by the central authorized laboratory using archival or recent biopsy tumor samples (see lab manual and Section 6.1 of protocol for tissue preparation details). 5. Received at least 4 weeks of one prior sorafenib containing systemic therapy and then experienced documented radiographic disease progression; or inability to tolerate prior therapy received for at least a minimum period of time. For the purpose of this study, intolerance to sorafenib is determined as follows: • The subject must have tried to take sorafenib for a period of at least 28 days (even intermittently) • The subject must have tried to dose reduce sorafenib at ≤50% of the full dose for a period of at least 14 days (even intermittently) and still have a documented Grade ≥2 toxicity • A period of even less than 14 days on sorafenib is acceptable in case of: i. Uncontrolled Grade 3 - 4 arterial hypertension ii. Pancreatitis, cardiac event, encephalopathy related to sorafenib iii. ≥ Grade 2 Hand-foot syndrome triggered even at 50% of the sorafenib dose 6. Discontinued prior systemic treatment or any investigational drug for at least 2 weeks (14 days) or for at least 3 weeks for IV anti-cancer drugs, prior to the study randomization 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ≤ 1 (Appendix 17.2) 8. Local or loco-regional therapy (i.e., surgery, radiation therapy, hepatic arterial embolization, chemoembolization, radiofrequency ablation, percutaneous ethanol injection, or cryoablation) must have been completed ≥ 4 weeks prior to randomization and are allowed. 9. Measurable disease as defined by the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Tumor lesions previously treated with local therapy should demonstrate clear dimensional increase by radiographic assessment in order to be selected as target lesion(s) at baseline. Baseline radiographic assessment needs to be done within 21 days prior to randomization. 10. Adequate bone marrow, liver, and renal functions at Screening Visit, defined as: platelet count ≥ 60 × 109/L; hemoglobin ≥ 9.0 g/dL; absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 109/L; total bilirubin ≤ 2 mg/dL; Alanine transaminase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 5 × upper limit of normal (ULN); serum creatinine ≤ 1.5 × ULN; albumin ≥ 2.8 g/dL; international normalized ratio (INR) 0.8 to ULN or ≤ 3 for subjects receiving anticoagulant such as coumadin or heparin. Subjects who are therapeutically anticoagulated are allowed to participate provided that prior to anticoagulant therapy no evidence of underlying defect in coagulation exists 11. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test performed within 14 days prior to the randomization (where demanded by local regulations, test may be required within 72 hours prior to randomization) 12. Male and female subjects of child-bearing potential must agree to use double-barrier contraceptive measures, oral contraception, or avoidance of intercourse during the study and for 90 days after last study drug dose received 13. Life expectancy of at least 12 weeks |
| 1.Consenso informato scritto ottenuto prima di iniziare qualsiasi procedura di screening specifica dello studio. 2.Età non inferiore a 18 anni 3.HCC confermato istologicamente e non operabile (casi in cui l’intervento chirurgico non è indicato per l’estensione della malattia, le comorbidità o altre ragioni tecniche) e non idoneo alla terapia locale. 4.Tessuto con MET elevato diagnostico riportato dal laboratorio centrale autorizzato, utilizzando campioni bioptici recenti o archiviati del tumore (fare riferimento al manuale del laboratorio e alla sezione 6.1 del protocollo per i dettagli sulla preparazione dei tessuti). 5.Trattamento pregresso di almeno 4 settimane con una terapia sistemica a base di sorafenib, e successiva progressione della malattia documentata radiologicamente; o incapacità di tollerare la precedente terapia ricevuta almeno per un periodo minimo di tempo. Per lo scopo dello studio, l’intolleranza al sorafenib viene determinata come segue: •Il paziente deve aver cercato di assumere sorafenib per un periodo di almeno 28 giorni (anche se non continuativamente); •Il paziente deve aver cercato di ridurre la dose di sorafenib a ≤ 50% della dose totale per un periodo di almeno 14 giorni (anche se non continuativamente) e presentare ancora una tossicità di Grado ≥ 2 documentata; •Un periodo di terapia con sorafenib inferiore a 14 giorni è accettabile in caso di: i. ipertensione arteriosa di Grado 3-4 non controllata; ii. pancreatite, evento cardiaco, encefalopatia correlata al sorafenib; iii. Sindrome mano-piede di Grado ≥ 2 scatenata anche dal 50% della dose di sorafenib. 6. Trattamento sistemico pregresso o qualsiasi farmaco sperimentale interrotto da almeno 2 settimane (14 giorni) o da almeno 3 settimane in caso di farmaco antineoplastico per via endovenosa, prima della randomizzazione per lo studio. 7. Performance Status (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1 (Appendice 17.2). 8. Terapia locale o loco-regionale (cioè, intervento chirurgico, radioterapia, embolizzazione dell’arteria epatica, chemioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza, iniezione percutanea di etanolo o crioablazione) deve essere stata completata ≥ 4 settimane prima della randomizzazione. 9. Malattia misurabile come definito dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), versione 1.1. Le lesioni tumorali trattate in precedenza con terapia locale devono mostrare un’evidente aumento di dimensione mediante valutazione radiologica per essere selezionate come lesioni target al momento iniziale. La valutazione radiologica basale deve essere eseguita nei 21 giorni precedenti alla randomizzazione. 10. Funzionalità midollare ossea, epatica e renale adeguate alla visita di screening, definite come: conta delle piastrine ≥ 60 × 109/l; emoglobina ≥ 9,0 g/dl; conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; bilirubina totale ≤ 2 mg/dl; alanina transaminasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 5 × il limite superiore di normalità (ULN); creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN; albumina ≥ 2,8 g/dl; rapporto internazionale normalizzato (INR) 0,8 per l’ULN o ≤ 3 per i pazienti che ricevono anticoagulanti, quali coumadin o eparina. I pazienti in terapia anticoagulante possono partecipare a condizione che prima della terapia anticoagulante non sia stato evidenziato nessun difetto di base della coagulazione. 11. Test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile, eseguito nei 14 giorni precedenti alla randomizzazione (se richiesto dalle normative locali, il test deve essere eseguito nelle 72 ore precedenti alla randomizzazione). Per l'elenco completo si prega di fare riferimento al protocollo di studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. >1 prior systemic regimen (prior MET inhibitors/antibodies are not allowed; experimental systemic therapy for inoperable HCC given before or after sorafenib counts as separate regimen and is not allowed) 2. Child-Pugh B-C cirrhotic status based on clinical findings and laboratory results during screening period (see Appendix 17.4 for Child-Pugh Classification and interpretation of ascites at physical examination and Prothrombin Time (PT)/ International Normalized Ratio (INR)) 3. Previous or concurrent cancer that is distinct from HCC in primary site or histology, EXCEPT cervical carcinoma in situ, treated basal cell carcinoma, and superficial bladder tumors (Ta, Tis & T1). Any cancer curatively treated > 3 years prior to enrollment is permitted. 4. History of congestive heart failure defined as Class II to IV per New York Heart Association (NYHA) classification (see Appendix 17.5) within 6 months prior to study entry; active coronary artery disease (CAD); clinically significant bradycardia or other uncontrolled, cardiac arrhythmia defined as ≥ Grade 3 according to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4.03, or uncontrolled hypertension; myocardial infarction occurring within 6 months prior to study entry (myocardial infarction occurring > 6 months prior to study entry is permitted) 5. Active clinically serious infections defined as ≥ Grade 3 according to NCI CTCAE, version 4.03 6. Any medical, psychological, or social conditions, particularly if unstable, including substance abuse, that may, in the opinion of the Investigator, interfere with the subject’s safety or participation in the study, protocol compliance, or evaluation of the study results 7. Known human immunodeficiency virus (HIV) infection 8. Blood or albumin transfusion within 5 days prior to the blood draw being used to confirm eligibility 9. Concomitant interferon therapy or therapies for active Hepatitis C Virus (HCV) infection 10. Pregnancy or breast-feeding 11. History of liver transplant 12. Inability to swallow oral medications 13. Clinically significant gastrointestinal bleeding occurring ≤ 4 weeks prior to randomization |
| 1. Più di un regime sistemico pregresso (non sono consentiti inibitori di MET/anticorpi anti-MET, la terapia sistemica sperimentale per HCC non operabile somministrata prima o dopo sorafenib è considerata come un regime separato e non è consentita). 2. Cirrosi di classe B-C secondo la classificazione di Child-Pugh in base ai riscontri clinici ed ai risultati di laboratorio (fare riferimento all’Appendice 17.4 per la Classificazione di Child-Pugh e l’interpretazione di asciti all’esame obiettivo e del tempo di protrombina, PT/rapporto internazionale normalizzato, INR). 3. Tumore precedente o concomitante diverso dall’HCC per sede primaria o caratteristiche istologiche, AD ECCEZIONE del carcinoma della cervice in situ, del carcinoma basocellulare trattato e dei tumori superficiali della vescica (Ta, Tis e T1). È consentito qualsiasi tumore curato > 3 anni prima dell’arruolamento. 4. Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia di classe da II a IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) (fare riferimento all’Appendice 17.5) nei 6 mesi precedenti all’entrata nello studio; coronaropatia attiva (CAD); bradicardia clinicamente significativa o altra patologia non controllata; aritmia cardiaca definita di Grado ≥ 3 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 4.03, o ipertensione non controllata, o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti all’entrata nello studio (è consentito l’infarto miocardico verificatosi > 6 mesi precedenti all’inizio dello studio). 5. Infezioni attive clinicamente gravi definite di Grado ≥ 3 secondo l’NCI-CTCAE, versione 4.03. 6. Qualsiasi condizione medica, psicologica o sociale, soprattutto se instabile, che comprende l’abuso di sostanze, che secondo lo Sperimentatore potrebbe interferire con la sicurezza del paziente, con la sua partecipazione allo studio, con la compliance al protocollo o con la valutazione dei risultati dello studio. 7. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) 8. Trasfusione di sangue o di albumina nei 5 giorni precedenti al prelievo di sangue per la conferma dell’eleggibilità per lo studio. 9. Terapia concomitante con interferone o terapie per l’infezione attiva da virus dell’epatite C (HCV). 10. Gravidanza o allattamento. 11. Anamnesi di trapianto di fegato. 12. Incapacità di deglutire medicinali orali. 13. Emorragia gastrointestinale clinicamente significativa ≤ 4 settimane precedenti la randomizzazione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) in the intent-to-treat (ITT) population |
| Sopravvivenza globale (OS) nella popolazione intent-to-treat (ITT). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Progression free survival (PFS) by central, independent radiology review |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediante revisione radiologica centrale, indipendente. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 19 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 112 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Mexico |
| New Zealand |
| Switzerland |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Please refer to the protocol |
| Si prega di fare riferimento al protocollo clinico |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 38 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 38 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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