E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Lupus Nephritis |
Lupus Nephritis |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Lupus Nephritis |
Lupus Nephritis |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10025140 |
E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
OBJECTIVE: To test whether RTX is efficacious to achieve complete renal response (CR) in LN patients with persistent proteinuria (≥1g/d) despite at least 6 months of standard of care (SOC).
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Rationale: Ob RTX effektiv ist eine komplette renale Remission in LN PatientInnen zu erreichen bei persistierender Proteinurie (≥1g/d) trotz Standard of Care (SOC) -Therapie für zumindest 6 Monate |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.Number of deaths ;2.Number of side-effects ;3.Number of SAEs ;4.Number of infections requiring antibiotics ;5.Number of discontinuations for toxicity ;6.Number of patients reaching ESRD ;7.Number of patients with sustained doubling of serum creatinine or sustained fall >25% in eGFR ;8.Number of renal flares, nephritic or proteinuric according to Moroni et al. (Kidney Int 1996; 50 : 2047) ;9.Time to CR ;10.Time to CR for patients achieving CR at w104 ;11.Number of patients achieving a proteinuria <0.2g/d ;12.Number of patients achieving the ACR response criteria for renal disease in SLE (Arthritis Rheum 2006; 54 : 421) ;13.Number of mild/moderate and severe flares according the to SELENA-SLEDAI flare index ;14.Number of patients with normalized serum complement levels (centrally measured on stored samples);15.Number of patients with decrease in serum anti-DNA Ab titers by 2 compared to baseline (centrally measured on stored samples);16.Grams equivalent prednisolone exposure;
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1. Todesfälle ;2. Zahl der Nebenwirkungen ;3. Zahl der schweren Nebenwirkungen ;4. Zahl der Infektionen mit Antibiotika-Notwendigkeit ;5. Zahl der Therapieabbrecher aufgrund Toxizität ;6. Zahl der Patienten mit Dialysepflichtigkeit ;7. Zahl der Patienten mit Verdoppelung des Serum-Kreatinins bzw. Abfall der glomerulären Filtrationsrate um > 25 % ;8. Zahl der renalen Rezidive, nephritisch oder nephrotisch laut Moroni et al. (Kidney Int 1996; 50 : 2047) ;9. Zeit zur kompletten Remission ;10. Zeit zur kompletten Remission für Patienten mit kompletter Remission zum Zeitpunkt Woche 104 ;11. Zahl der Patienten mit Proteinurie <0.2g/d ;12. Zahl der Patienten mit ACR Kriterien - Ansprechen für LN(Arthritis Rheum 2006; 54 : 421) ;13. Zahl der mild/moderaten und schweren Rezidive laut SELENA-SLEDAI flare index ;14. Zahl der Patienten mit normalisiertem Serum Komplement (zentral gemessen)15. Zahl der Patienten mit Halbierung der anti-DNA AK Titer (zentral gemessen)16. Prednisolon Dosis (Gramm);
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria (at screening) All the following inclusion criteria are to be met : 1. SLE, according to ACR and/or SLICC (Arthritis Rheum 2012; May 2; doi: 10.1002/art.34473) criteria ; 2. Age ≥18y; 3. ISN/RPS 2003 Class III (A or A/C), IV (A or A/C ; S or G) or V lupus GN confirmed on renal biopsy performed within 24 months before screening ; 4. Having received one out of four following immunosuppressive regimens: i): Euro-Lupus (EL) intravenous (IV) cyclophosphamide (CY) (6x 500 mg q2w) followed by AZA/MMF for 3 months; ii): NIH IVCY for 6M (6 monthly pulses) followed by AZA/MMF for 3 months; iii): MMF for at least 6 months; iv): AZA for at least 6 months All patients should be on AZA or MMF at screening. In all regimens, MMF can be replaced by enteric-coated mycophenolic acid (eMPA) ; 5. If on GC, being on maximum 10 mg equivalent prednisolone/d at screening (for at least 2 weeks) ; 6. uP/C ratio ≥1 (expressed in mg/mg) measured in a 24-h urine collection, confirmed at randomization (w-2) ; 7. Contraception (any type ; sexual abstinence is an alternative to contraception in paediatric patients) ; 8. Signed informed consent (drafted according to local practice and approved by the local ethics committee).
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Einschlusskriterien (Screening) Punkte, die gegeben sein mpssen: 1. SLE, laut ACR +/- SLICC (Arthritis Rheum 2012; May 2; doi:10.1002/art.34473) Kriterien 2. Alter ≥18 Jahre (Österreich-spezifisch) 3. ISN/RPS 2003 Klasse III (A or A/C), IV (A or A/C; S oder G) or V Lupus Nephritis (Nierenbiopsie maximal 24 Monate vor Screening) 4. Immunsuppressive Vortherapien: i) Euro-Lupus (EL) i.v. Cyclophosphamid (CYC) (6 x 500 mg / 14-tägig), gefolgt von AZA/MMF für 3 Monate ii) NIH CYC für 6 mal (6 monatliche Pulse), gefolgt von AZA/MMF für 3 Monate iii) MMF für zumindest 6 Monate iv) AZA für zumindest 6 Monate Alle Patienten sollten auf AZA oder MMF zum Zeitpunkt des Screening eingestellt sein. MMF kann durch MPA (Mycophenolsäure) ersetzt werden. 5. Corticosteroide dürfen in einer Dosis von maximal 10 mg / Tag eingenommen werden. 6. Protein/Kreatinin Ratio ≥1 (mg/mg) gemessen im 24h Sammelurin, bestätigt bei Randomisierung (Woche -2) 7. Patientinnen im gebärfähigen Alter können eingeschlossen werden, wenn diese zustimmen und die Vorgabe erfüllen, eine effektive Kontrazeption ohne Unterbrechung, während der gesamten Dauer der Studienteilnahme einzunehmen und zustimmen monatlich einen Schwangerschaftstest durchzuführen (Österreich-spezifisch) 8. Unterzeichnete Einverständniserklärung |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria (at screening, except exclusion criteria 1 at randomization). Any of the following : 1. Recent or ongoing renal flare defined as either i) : fall in estimated glomerular filtration rate (eGFR ; MDRD) ≥25% within 3 month prior to screening or between screening and randomization ; or ii) : increase in urine protein by ≥100% to >3.5g/d compared to previous assessment ; 2. 24-h proteinuria decline >50% over previous 6 months ; 3. Treatment with ≥10 mg equivalent prednisolone/d in the last 2 weeks before screening ; 4. Pregnancy or breast-feeding ; 5. Anticipated non-compliance with the protocol ; 6. History of malignancy (except non-melanoma skin and cervical intraepithelial cancer) ; 7. Previous treatment with RTX (whenever) and previous treatment with another biologic agent within the last 6 months ; 8. HIV infection ; 9. Active HBV/HCV/TB infection ; 10. Severe liver, cardiac, vascular, pulmonary, gastrointestinal, endocrine, neurologic, haematologic or psychiatric disturbances, that would contraindicate inclusion in the protocol, as judged by the clinician.
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Ausschlusskriterien (Screening, bzw. Randomisierung) Jeglicher von den folgenden Punkten: 1. Rezentes/aktuelles renales Rezidiv, definiert als i) Reduktion der GFR (nach MDRD) um ≥25% innerhalb 3 Monaten vor Screening oder zwischen Screening und Randomisierung; oder ii) Zunahme der Proteinurie um ≥100% zu >3.5g/d verglichen mit vorherigen Visiten; 2. 24h-Proteinurie Abnahme um >50% (letzten 6 Monate); 3. Behandlung mit ≥10 mg äquivalente Prednisolon-Dosis/d in den letzten 2 Wochen vor Screening; 4. Schwangerschaft oder Stillzeit; 5. Zu erwartende Non-Compliance; 6. Malignität in der Vorgeschichte (ausgenommen non-Melanoma Hautkrebs und zervikale intraepitheliale Neoplasie); 7. Vorherige RTX Therapie und vorhergehende Biologika Therapie innerhalb der letzten 6 Monate; 8. HIV Infektion; 9. Aktive HBV/HCV/TBC-Infektion; 10. Schwere Leber-/Herz-/vaskuläre-/pulmonale-/gastrointestinale-/endokrine-/neurologische-/hämatologische oder psychiatrische Erkrankung, welche eine Kontraindikation für die Inklusion darstellen würde (nach Ermessen des Klinikers);
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoint The primary endpoint is the percentage of patients achieving renal complete response (CR) at w104. CR is defined as : - uP/C ratio ≤0.5 (expressed in mg/mg) measured in a 24-h urine collection; and - eGFR >= 60ml/min or, if <60ml/min at screening, not fallen by >20% compared to screening; and - no increase of GC throughout the study (except for two limited courses as per protocol; vide infra); and - no introduction of another immunosuppressant. |
Primäre Endpunkte Der primäre Endpunkt ist das Erreichen einer kompletten renalen Remission zur Woche 104. Komplette Remission wird definiert als: -Protein/Kreatinin Ratio ≤0.5 (in mg/mg) in einem 24h Sammelurin gemessen; und -eGFR >= 60ml/min oder, bei <60ml/min zum Zeitpunkt des Screening, keine Reduktion der GFR um über 20 % verglichen zum Screening; und -keine Zunahme der Glucocorticoid Dosis während der Studie (mit Ausnahme 2 Indikationen / siehe Protokoll); und -kein Beginn von additionalen Immunsuppressiva.
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints (evaluated at w104) are: 1. Number of deaths ; 2. Number of side-effects ; 3. Number of SAEs ; 4. Number of infections requiring antibiotics ; 5. Number of drops for toxicity ; 6. Number of patients reaching ESRD ; 7. Number of patients with sustained doubling of serum creatinine or sustained fall >25% in eGFR ; 8. Number of renal flares, nephritic or proteinuric according to Moroni et al. (Kidney Int 1996; 50 : 2047) ; 9. Time to CR ; 10. Time to CR for patients achieving CR at w104 ; 11. Number of patients achieving a proteinuria <0.2g/d ; 12. Number of patients achieving the ACR response criteria for renal disease in SLE (Arthritis Rheum 2006; 54 : 421) ; 13. Number of mild/moderate and severe flares according the to SELENASLEDAI flare index ; 14. Number of patients with normalized serum complement levels (centrally measured on stored samples); 15. Number of patients with decrease in serum anti-DNA Ab titers by 2 compared to baseline (centrally measured on stored samples); 16. Grams equivalent prednisolone exposure. Analyses will be performed on the Intent-To-Treat (ITT) population and the Per-Protocol (PP) population. |
Sekundäre Endpunkte (nach Woche 104) sind: 1. Todesfälle; 2. Nebenwirkungen; 3. Schwerwiegende Nebenwirkungen; 4. Infektionen mit Antibiotika-Therapie; 5. Studienausschlüsse aufgrund Toxizität; 6. Zahl der Patienten mit Dialysepflichtigkeit; 7. Anhaltende Verdoppelung des Serum Kreatinin oder anhaltende Reduktion der GFR > 25 %; 8. Zahl der renalen Rezidive, nephritisch oder proteinurisch nach Moroni et al. (Kidney Int 1996; 50 : 2047); 9. Zeit zur kompletten Remission; 10. Zeit zur kompletten Remission bei Patienten, welche eine komplette Remission zur Woche 104 erreichen; 11. Zahl der Patienten, die eine Proteinurie unter 0,2 g/d erreichen; 12. Zahl der Patienten, die ein Ansprechen der renalen Erkrankung latu ACR zeigen (Arthritis Rheum 2006; 54 : 421); 13. Zahl der milden/moderaten und schweren Rezidive laut SELENA/SLEDAI Flare Index; 14. Zahl der Patienten mit einem normalisierten Serum Komplement (zentral gemessen); 15. Zahl der Patienten mit einer Abnahme der dsDNA Antikörper gemessen bei 2 aufeinander folgenden Messungen (zentral gemessen); 16. Äquivalenten Prednisolon Dosis (in Gramm). Analysen ITT Population und der PP Population. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Colombia |
European Union |
Morocco |
Russian Federation |
Switzerland |
Turkey |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 30 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |