E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
lupus nephritis |
nefrite lupica |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
lupus nephritis |
nefrite lupica |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10025140 |
E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine whether the addition of RTX to standard of care (SOC) is more efficacious than continued SOC alone to achieve complete renal response (CR) in LN patients with persistent proteinuria (=1g/d) despite at least 6 months of SOC treatment. |
Dimostrare l’efficacia del Rituximab nell’ottenere una risposta renale completa (CR) in pazienti con LN e proteinuria persistente (=1g/d) nonostante almeno 6 mesi di trattamento standard (SOC). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Number of deaths;Number of side-effects;Number of SAEs;Number of infections requiring antibiotics ;Number of discontinuations for toxicity;Number of patients reaching ESRD;Number of patients with sustained doubling of serum creatinine or sustained fall >25% in GFR;Number of renal flares, nephritic or proteinuric according to Moroni et al.;Time to CR ;Time to CR for patients achieving CR at w104 ;Number of patients achieving a proteinuria <0.2g/d;Number of patients achieving the ACR response criteria for renal disease in SLE;Number of mild/moderate and severe flares according the to SELENASLEDAI flare index ;Number of patients with normalized serum complement levels;Number of patients with decrease in serum anti-DNA Ab titers by 2 compared to baseline;Grams equivalent prednisolone exposure; SLICC/ACR DI;All secondary outcomes will be tested (and compared) on the AZA- and the MMF-treated populations. |
Numero decessi;numero effetti collaterali;numero SAE;numero infezioni che richiedano tp antibiotica;numero sospensioni per tossicità;numero pazienti che raggiungono ESRD;numero pazienti con raddoppio stabile di creatinina sierica o con una riduzione stabile >25% del GFR;numero riacutizzazioni renali, nefritiche o proteinuriche (definite da Moroni et al.);tempo per raggiungere la risposta completa;tempo per raggiungere la risposta completa nei pazienti che ottengono CR alla settimana 104;numero pazienti che raggiungono una proteinuria <0.2g/d;numero pazienti che raggiungono I criteri di risposta ACR per l’impegno renale;numero riacutizzazioni lievi/moderate o severe secondo il SELENA-SLEDAI flare index;numero pazienti con normalizzazione dei valori sierici di complemento;numero pazienti con riduzione del titolo di anticorpi anti-DNA di 2 volte in confronto al baseline;dose totale di prednisolone;sviluppo di danno;confronto di tali obiettivi fra gruppo con AZA e gruppo con MMF. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
SLE, according to ACR and/or SLICC (Arthritis Rheum 2012; May 2; doi: 10.1002/art.34473) criteria ; 2. Age =15y (except if local ethics committee imposes =18y) ; 3. ISN/RPS 2003 Class III (A or A/C), IV (A or A/C ; S or G) or V lupus GN confirmed on renal biopsy performed within 24 months before screening ; 4. Having received one out of four following immunosuppressive regimens: i. Euro-Lupus (EL) intravenous (IV) cyclophosphamide (CY) (6 x 500 mg q2w) followed by AZA/MMF for 3 months ii. NIH IVCY for 6M (6 monthly pulses) followed by AZA/MMF for 3 months iii. MMF for at least 6 months, at a dose of 2g/day (or the maximal tolerated dose) iv. AZA for at least 6 months, at a dose of 2 mg/kg/day (or the maximal tolerated dose) All patients should be on AZA or MMF at screening. In all regimens, MMF can be replaced by enteric-coated mycophenolic acid (eMPA) ; 5. If on GC, being on maximum 10 mg equivalent prednisolone/d at screening (for at least 2 weeks) ; 6. uP/C ratio =1 (expressed in mg/mg) measured in a 24-h urine collection, Version 2.0 – February 6, 2013 3 confirmed at randomization (w-2) ; 7. Contraception (any type ; sexual abstinence is an alternative to contraception in paediatric patients) ; 8. Signed informed consent (drafted according to local practice and approved by the local ethics committee). |
1. diagnosi di lupus eritematoso sistemico (LES) secondo i criteri ACR o i criteri SLICC (Arthritis Rheum 2012; May 2; doi: 10.1002/art.34473); 2. età =15 anni; 3. glomerulonefrite lupica ISN/RPS 2003 Classe III (A or A/C), IV (A or A/C ; S or G) o V confermata con biopsia renale eseguita entro 24 mesi prima dello screening; 4. Avere ricevuto uno dei seguenti quattro trattamenti immunosoppressivi: a. Protocollo Euro-Lupus (EL) con ciclofosfamide endovenosa (IVCY) (6 x 500 mg ogni 2 settimane) seguita da azatioprina (AZA) o micofenolato mofetile (MMF) per 3 mesi b. Protocollo NIH con IVCY per 6 mesi (6 infusioni mensili) seguita da AZA/MMF per tre mesi c. MMF per almeno 6 mesi, alla dose di 2g/die (o la massima dose tollerata) d. AZA per almeno 6 mesi, alla dose di 2 mg/kg/die (o la massima dose tollerata) Tutti i pazienti al momento dello screening devono assumere AZA o MMF. In tutti i protocolli MMF può essere rimpiazzato da acido micofenolico (eMPA); 5. se in terapia corticosteroidea (GC), la dose massima consentita è di 10 mg equivalenti di prednisolone al giorno allo screening (da almeno 2 settimane); 6. uP/C ratio =1 (espressa in mg/mg) misurata sulla raccolta delle urine delle 24 ore, confermata alla randomizzazione (w-2) ; 7. contraccezione (qualsiasi tipo: la astinenza è una alternativa alla contraccezione nei pazienti pediatrici) ; 8. firma del consenso informato. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Recent or ongoing renal flare defined as either i) : fall in estimated glomerular filtration rate (eGFR ; MDRD) =25% within 3 month prior to screening or between screening and randomization ; or ii) : increase in urine protein by =100% to >3.5g/d compared to previous assessment ; 2. 24-h proteinuria decline >50% over previous 6 months ; 3. Treatment with =10 mg equivalent prednisolone/d in the last 2 weeks before screening ; 4. Pregnancy or breast-feeding ; 5. Anticipated non-compliance with the protocol ; 6. History of malignancy (except non-melanoma skin and cervical intraepithelial cancer) ; 7. Previous treatment with RTX (whenever) and previous treatment with another biologic agent within the last 6 months ; 8. HIV infection ; 9. Active HBV/HCV/TB infection ; 10. Severe liver, cardiac, vascular, pulmonary, gastrointestinal, endocrine, neurologic, haematologic or psychiatric disturbances, that would contraindicate inclusion in the protocol, as judged by the clinician. |
1. Riacutizzazione renale recente o in atto definite come i) : riduzione del filtrato glomerulare stimato (eGFR ; MDRD) =25% nei tre mesi precedenti allo screening o fra lo screening e la randomizzazione; o ii) incremento nella proteinuria =100% fino a >3.5g/d rispetto ad una valutazione precedente; 2. riduzione della proteinuria 24 ore >50% nei 6 mesi precedenti; 3. trattamento con =10 mg equivalenti prednisolone/die nelle due settimane precedenti lo screening; 4. gravidanza o allattamento 5. non conformità al protocollo 6. storia di neoplasie (eccetto tumori cutanei diversi dal melanoma o cancro cervicale intraepiteliale) 7. precedente terapia con Rituximab (effettuata in qualunque momento) o precedente terapia con un altro farmaco biotecnologico (effettuata negli ultimi 6 mesi) 8. infezione da HIV 9. infezione attiva da HBV/HCV/TB 10. severe disfunzioni di fegato, cuore, sistema vascolare, apparato polmonare, gastrointestinale, endocrino, neurologico, ematologico o psichiatrico, che, a giudizio del clinico, controindicherebbero l’inclusione nel protocollo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the percentage of patients achieving renal complete response (CR) at w104. CR is defined as : - uP/C ratio =0.5 (expressed in mg/mg) measured in a 24-h urine collection; and - eGFR =60ml/min or, if <60ml/min at screening, not fallen by >20% compared to screening; and - no increase of GC throughout the study (except for two limited courses as per protocol; vide infra); and - no introduction of another immunosuppressant. |
percentuale di pazienti capaci di ottenere una risposta renale completa (CR) alla settimana 104. CR definita come: - uP/C ratio=0,5 (espressa in mg/mg) misurata nella raccolta delle urine delle 24h and - EGFR=60 ml/min o, se <60 ml/min allo screening, non ridotto di >20% rispetto allo screening and - nessun aumento della dose di GC durante lo studio(eccetto per due condizioni citate nel protocollo; vide infra) and - nessuna introduzione di un nuovo immunosoppressore |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Number of deaths ; 2. Number of side-effects ; 3. Number of SAEs ; 4. Number of infections requiring antibiotics ; 5. Number of discontinuations for toxicity ; 6. Number of patients reaching ESRD ; 7. Number of patients with sustained doubling of serum creatinine or sustained fall >25% in eGFR ; 8. Number of renal flares, nephritic or proteinuric according to Moroni et al. (Kidney Int 1996; 50 : 2047) ; 9. Time to CR ; 10. Time to CR for patients achieving CR at w104 ; 11. Number of patients achieving a proteinuria <0.2g/d ; 12. Number of patients achieving the ACR response criteria for renal disease in SLE (Arthritis Rheum 2006; 54 : 421) ; 13. Number of mild/moderate and severe flares according the to SELENASLEDAI flare index ; 14. Number of patients with normalized serum complement levels (centrally measured on stored samples) ; 15. Number of patients with decrease in serum anti-DNA Ab titers by 2 compared to baseline (centrally measured on stored samples); 16. Grams equivalent prednisolone exposure ; 17. SLICC/ACR DI ; 18. All secondary outcomes will be tested (and compared) on the AZA- and the MMF-treated populations. |
1. Numero di decessi; 2. numero di effetti collaterali; 3. numero di eventi avversi seri (SAE); 4. numero di infezioni che richiedano terapia antibiotica; 5. numero di sospensioni per tossicità; 6. numero d pazienti che raggiungono end stage renal disease (ESRD); 7. numero di pazienti con raddoppio stabile dei valori di creatinina sierica o con una riduzione stabile >25% del eGFR; 8. numero di riacutizzazioni renali, nefritiche o proteinuriche come definito da Moroni et al. (Kidney Int 1996; 50 : 2047); 9. intervallo di tempo necessario per raggiungere la risposta completa; 10. tempo necessario per raggiungere la risposta completa nei pazienti che ottengono CR alla settimana 104; 11. numero di pazienti che raggiungono una proteinuria <0.2g/d ; 12. numero di pazienti che raggiungono I criteri di risposta ACR per l’impegno renale (Arthritis Rheum 2006; 54 : 421); 13. numero di riacutizzazioni lievi/moderate o severe secondo il SELENA-SLEDAI flare index; 14. numero di pazienti con normalizzazione dei valori sierici di complemento (misurato centralmente su campiono conservati); 15. numero di pazienti con riduzione del titolo di anticorpi anti-DNA di 2 volte in confronto ai valori del vaseline (misurati centralmente sui campioni conservati); 16. quantità totale di prednisolone assunta. 17. sviluppo di danno; 18. tutti gli endpoints secondari verranno valutati e confrontati nei pazienti trattati con azatioprina e micofenolato mofetile |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
terapia standard per la nefrite lupica |
standard of care (SOC) |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Brazil |
Colombia |
Morocco |
Russian Federation |
Turkey |
Switzerland |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 30 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |