| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| patients with metastatic colorectal cancer resistant to standard therapies and with O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) promoter hypermethylation. |
| pazienti affetti da tumore metastatico del colon-retto, resistenti alle terapie standard e con ipermetilazione dell'enzima O6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| metastatic colorectal cancer resistant |
| tumore metastatico del colon-retto resistente |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052362 |
| E.1.2 | Term | Metastatic colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the antitumor activity in terms of Progression Free Survival (PFS) at 12 weeks since the start of temozolomide in patients with mCRC after failure of at least 2 lines of prior therapy, including fluoropyrimidine-, irinotecan-, oxaliplatin- and, in case of KRAS wild-type, panitumumab- or cetuximab containing therapy |
| Valutare l’attività anti-tumorale in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12 settimane dall’inizio del trattamento con Temozolomide, in pazienti con mCRC, dopo il fallimento di almeno due linee di terapia precedenti, incluse terapie contenenti fluoropirimidine, irinotecan, oxaliplatino e panitumumab o cetuximab, in caso di KRAS non mutato. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess additional measures of tumor control to further characterize the efficacy profile of temozolomide in mCRC patients To define the safety profile of temozolomide in these setting |
| Valutare ulteriori criteri di controllo del tumore per meglio caratterizzare il profilo di efficacia della TMZ in pazienti con mCRC. Definire il profilo di tollerabilità della TMZ nel tumore metastatico del colon-retto. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| Signed and dated IRB/IEC-approved Informed Consent Histologically or cytologically confirmed metastatic colorectal adenocarcinoma (mCRC) Willing to submit unstained archived tumor issue if such tissue is available for analysis from primary surgery or subsequently Willing to undergo pretreatment biopsy Availability of cancerous lesion for biopsy that is both: 1. In a location amenable to image-guided core biopsy; Of adequate size (i.e. diameter at least 1 cm) to permit MGMT and other biomarkers evaluation in sample per investigators judgment Presence of hypermethylation of MGMT promoter evaluated on primary tumor tissue (paraffin embedded block from previous surgery or biopsy). Previous standard treatments including: 5-FU/capecitabine, oxaliplatin, irinotecan in patients with mutated KRAS; 5-FU/capecitabine, oxaliplatin, irinotecan, cetuximab and/or panitumumab in patients with wildtype KRAS. Prior bevacizumab treatment is allowed. In order to be included the patients should have received standard available therapies (at least two lines of prior therapies for metastatic disease). Patients treated with oxaliplatin in adjuvant setting should have progressed during or within six months of adjuvant therapy completion. Presence of measurable disease by conventional techniques (CT scan or MRI), according to RECIST 1.1. Progressive disease confirmed by CT scan or MRI after previous standard treatment. Patients withdrawn from standard treatment due to unacceptable toxicity may be enrolled into the study Male or female adult patients ³ 18 years of age ECOG (WHO) performance status 0-1 Estimated life expectancy of at least 3 months Adequate liver function (evaluated within 7 days of starting study treatment): - Bilirubin ≤ upper limit of normal (ULN) (if liver metastases are present, then ≤ 1.5 ULN is allowed) - Albumin ≥ 3.0 g/dL - AST (SGOT), ALT (SGPT) < 2.5 ULN (if liver metastases are present, then < 5 ULN is allowed) 14. Alkaline phosphatase < 2.5 ULN (if liver or bone metastases are present, then < 5 ULN is allowed) Adequate renal function (evaluated within 7 days of starting study treatment): - Serum creatinine < 1.5 ULN Adequate hematologic status (evaluated within 7 days of starting study treatment): - ANC > 1,500 cells/mm3 - Platelet count > 100,000 cells/mm3 - Hemoglobin > 9.0 g/dL Agreement upon the use of effective contraceptive methods prior to study entry since signing of the informed consent until at least 3 months after the last study drug administration, if men and women of child producing potential Able and willing to adhere to the study visit schedule and to the other protocol requirements Capability to swallow capsules intact (without chewing, crushing, or opening). |
| Modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico firmato e datato Diagnosi istologica o citologica di adenocarcinoma metastatico del colon-retto (mCRC) Consenso a sottoporre ad analisi un campione di tessuto tumorale proveniente da precedente chirurgia, se disponibile, o successivo Consenso a sottoporsi a biopsia prima del trattamento Accessibilità di una lesione cancerosa per biopsia che sia: 1. in una sede che permetta una biopsia (core biopsy) sotto guida di immagine radiologica; 2. di adeguata dimensione (cioè di almeno 1 cm) per permettere la valutazione sul campione di MGMT e di altri biomarkers a giudizio dell’investigatore Ipermetilazione del promotore di MGMT valutata su tessuto tumorale primario (blocco di paraffina da precedente chirurgia o biopsia tumorale) Terapie antitumorali precedenti includenti: 5-FU/capecitabina, oxaliplatino, irinotecan in pazienti con KRAS mutato; 5-FU/capecitabina, oxaliplatino, irinotecan, cetuximab e/o panitumumab in pazienti con KRAS non mutato. Il precedente trattamento con Bevacizumab è permesso. Per essere inclusi nello studio, i pazienti devono aver ricevuto le terapie convenzionali disponibili (almeno due linee di terapia precedenti per il trattamento della malattia metastatica). I pazienti trattati con oxaliplatino come terapia adiuvante, devono aver manifestato progressione di malattia durante o entro sei mesi dal completamento della terapia adiuvante Malattia misurabile con tecniche convenzionali (TAC o RM), secondo quanto previsto dai criteri RECIST 1.1 Progressione di malattia confermata tramite TAC o RM, dopo precedente trattamento con terapie convenzionali. I pazienti che hanno interrotto il trattamento con terapie convezionali a causa di tossicità inaccettabili possono essere arruolati nello studio Pazient maschi e femmine adulti (età ≥ 18 anni) Performance status 0-1, secondo la scala ECOG Aspettativa di vita di almeno 3 mesi Buona funzionalità epatica (valutata entro 7 giorni dall’inizio del trattamento in studio): - Bilirubina ≤ ULN (Limite Superiore di Normalità) ULN (in caso di metastasi epatiche sono accettati valori ≤ 1.5 ULN) - Albumina ≥ 3.0 g/dL - AST (SGOT), ALT (SGPT) < 2.5 ULN (in caso di metastasi epatiche o ossee sono accettati valori < 5 ULN) Fosfatasi alcalina < 2.5 ULN (in caso di metastasi epatiche è accettato un valore < 5 ULN) Buona funzionalità renale (valutata entro 7 giorni dall’inizio del trattamento): - Creatinina serica < 1.5 ULN Adeguati parametri ematologici (valutati entro 7 giorni dall’inizio del trattamento): - Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,500 cellule/mm3 - Piastrine > 100,000 cellule/mm3 - Emoglobina > 9.0 g/dL Accettazione dell’utilizzo di metodi contraccettivi efficaci prima dell’entrata in studio, dalla firma del consenso informato e per almeno 3 mesi successivamente all’ultima somministrazione del farmaco in studio, per donne potenzialmente fertili e uomini con potenziale riproduttivo Capacità e disponibilità ad aderire allo schema di trattamento e alle altre procedure richieste dal protocollo di studio Capacità di ingerire le capsule intatte (senza masticarle, romperle, o aprirle). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| Prior treatment with dacarbazine or temozolomide Previous or concurrent cancer that is distinct in primary site or histology from colorectal cancer within 5 years prior to inclusion EXCEPT for curatively treated cervical cancer in situ, non-melanoma skin cancer and superficial bladder tumors [Ta (non-invasive tumor),Tis (carcinoma in situ) and T1 (Tumor invading lamina propria)]Major surgical procedure, open biopsy, or significant traumatic injury within 28 days before start of study medication; Pregnant or breast-feeding patients. Women of childbearing potential must have a pregnancy test performed within a maximum of 7 days before start of treatment, and a negative pregnancy test result must be documented before start of treatment; Congestive heart failure > New York Heart Association (NYHA) class 2; Unstable angina (angina symptoms at rest), new-onset of angina (initiated within the last 3 months). Myocardial infarction less than 6 months before start of study medication. Arterial or venous thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accidents (including transient ischemic attacks), or pulmonary embolism within the 6 months before start of study medication Ongoing infection > grade 2 NCI-CTCAE version 3.0; Untreated, symptomatic brain metastases Non-healing wound, ulcer, or bone fracture; Renal failure requiring hemo-or peritoneal dialysis; Treatment with antiviral drugs for HBV, HCV or HIV positivity; Substance abuse, medical, psychological or social conditions that may interfere with the patient’s participation in the study or evaluation of the study results; Known hypersensitivity to any of the study drugs, study drug classes, or excipients in the formulation. |
| Precedente trattamento con Dacarbazina o Temozolomide Precedente o concomitante tumore maligno, che si distingue per sito primario d’insorgenza o istologia dal carcinoma del colon-retto nei 5 anni precedenti l’ inclusione, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice uterina del carcinoma della pelle purchè non-melanoma e del carcinoma superficiale della vescica [Ta (tumore non invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore invasivo della lamina propria)], curati da trattamento antitumorale. Intervento chirurgico invasivo, biopsia aperta, o lesione traumatica importante nei 28 giorni precedenti l’inizio del trattamento Donne in gravidanza o in allattamento. Donne potenzialmente fertili devono fare un test di gravidanza entro i 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento, e comunque prima dell’inizio del trattamento deve essere documentato il risultato di un test di gravidanza negativo. Insufficienza cardiaca congestizia di classe superiore a 2 secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) Angina instabile (sintomatologia di angina a riposo), nuova manifestazione di angina (con inizio negli ultimi 3 mesi) Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento Eventi trombotici o embolici, arteriosi o venosi come ictus cerebrovascolare (compreso l’attacco ischemico transitorio), o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l’inizio del trattamento. Infezioni di grado > 2 in corso, secondo la classificazione NCI-CTCAE versione 3.0 Metastasi cerebrali sintomatiche, non trattate Ferita che non cicatrizza, ulcera, o frattura ossea Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale Trattamento con farmaci antivirali in seguito a positività per HBV, HCV o HIV Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che potrebbero interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con la valutazione dei risultati dello studio Ipersensibilità conosciuta al farmaco in studio, alla classe di farmaci cui appartiene il farmaco in studio o agli eccipienti presenti nella formulazione. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS rate at 12 weeks, i.e. the proportion of patients known to be alive and progression free at 12 weeks or later since treatment start. The primary efficacy analysis will be performed on the proportion of treated patients in a progression free-status at 12 weeks. |
| La sopravvivenza libera da progressione a 12 settimane, cioè la frequenza di pazienti vivi e liberi da progressione ad un tempo uguale o superiore alle 12 settimane dall’inizio del trattamento. L’analisi di efficacia primaria sarà eseguita sulla percentuale di pazienti trattati e liberi da progressione a 12 settimane. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Confirmed Objective Response Rate (confirmed CR + PR) according to RECIST 1.1 · Disease Control Rate (Confirmed Objective Response Rate + SD rate). · Disease Control Duration. This endpoint is assessed in patients whose best tumor response is CR, PR or SD as the time from the date of treatment start to the date of first documentation of objective tumor progression, objective tumor recurrence, or of death due progressive disease, whichever comes first. Patients not in PD at the end of the per-protocol follow-up, or who have received other antitumor treatments before objective PD documentation, are considered as censored observations and included in the analysis. · PFS time calculated as the time from treatment start to the time of progression or to the time of death whichever comes first. Patients who at the end of the per-protocol follow-up will neither progress nor die will be censored at the time when they are lastly assessed as progression free · Time to Tumor Progression (TTP) overall profile. For the patients who have documented objective tumor progression or recurrence, or die due to PD, TTP will be calculated as the time from the date of treatment start to the date of first documentation of objective progression or recurrence or of death due to PD or of unknown cause, whichever comes first. Patients not in PD at the end of the per-protocol follow-up, or who have received other antitumor treatments before objective PD documentation, are considered as censored observations and included in the analysis. Overall Survival (OS), i.e. the time from the date of treatment start to the date of death from any cause. In the absence of documentation/confirmation of death, survival time is censored at the date of the last visit or contact documenting that the patient was still alive. · Overall safety profile, evaluated on the basis of laboratory and clinical safety parameters (i.e. hematology and blood chemistry, vital signs, and adverse events emerging during the trial). The National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) . |
| Frequenza di risposte obiettiveconfermate (CR + PR) in base ai criteri RECIST versione 1.1 · Controllo della malattia (frequenza di risposte obiettive confermate + di frequenza di SD) · Durata del controllo della malattia. Questo endpoint è valutato in pazienti la cui miglior risposta è CR, PR o SD come il tempo trascorso dall’inizio del trattamento fino alla data della prima documentazione obiettiva di progressione tumorale, recidiva tumorale o morte dovuta a progressione di malattia (PD), qualsiasi evento si verifichi per primo. Pazienti che non sono in PD alla fine del periodo di follow up previsto da protocollo, o che hanno ricevuto altri trattamenti anti-tumorali prima della documentazione obiettiva di PD, sono considerati come osservazioni censorizzate ed incluse nell’analisi. · Il tempo di sopravvivenza alla malattia calcolato come il tempo trascorso dall’inizio del trattamento fino al tempo di progressione o di decesso, qualsiasi dei due eventi occorra per primo. I pazienti che alla fine del periodo di follow up previsto da protocollo non saranno né progrediti né deceduti, saranno censorizzati alla data dell’ultima valutazione oncologica libera da progressione. · Tempo alla progressione tumorale (TTP). Per i pazienti che mostrano obiettività di progressione di malattia, recidiva tumorale, o vanno incontro a morte a causa di PD, il TTP sarà calcolato come il tempo trascorso dalla data d’inizio del trattamento alla data in cui è stata documentata per la prima volta progressione o ricorrenza tumorale o morte dovuta a PD, qualsiasi evento si verifichi per primo Pazienti che non sono in PD alla fine del periodo di follow up previsto da protocollo, o che hanno ricevuto altri trattamenti anti-tumorali prima della documentazione obiettiva di PD, sono considerati come osservazioni censorizzate ed incluse nell’analisi. · Sopravvivenza (OS), cioè il tempo trascorso dalla data d’inizio del trattamento alla data di decesso per qualsiasi causa. Nel caso non sia disponibile la documentazione/conferma di decesso, la sopravvivenza è censorizzata alla data dell’ultima visita o dell’ultimo contatto avuto con il paziente. · Profilo di tollerabilità generale, valutato sulla base di parametri di tollerabilità clinica e di laboratorio (ematologia ed ematochimica, analisi delle urine, parametri vitali, elettrocardiogramma, ed eventi avversi che si manifestano nel corso dello studio clinico). Per la classificazione della severità degli eventi avversi e delle anomalie ematologiche ed ematochimiche verranno utilizzati i National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| not applicable |
| non applicabile |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| non applicabile |
| not applicable |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
