E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute Myeloid leukemia in complete remission |
Terapia de mantenimiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) en pacientes de 55 años o más de edad, que se encuentran en la primera remisión completa. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute Myeloid Leukemia (AML) no longer experiences symptoms of the disease |
Pacientes con leucemia mieloide aguda que ya no experimentan síntomas de la enfermedad |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10000881 |
E.1.2 | Term | Acute myeloid leukaemia (in remission) |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to demonstrate if maintenance therapy with oral azacitidine improves OS compared with placebo in subjects with AML, age >= 55 years, who have achieved first CR or CRi after induction with intensive chemotherapy with or without consolidation chemotherapy |
El objetivo principal del estudio consiste en demostrar si la terapia de mantenimiento con azacitidina oral mejora la supervivencia global (SG) en comparación con placebo en pacientes con LMA, de edad >= 55 años y que han logrado la primera remisión completa (RC) o remisión completa con recuperación incompleta del hemograma (RCi) después de la inducción con quimioterapia intensiva, con o sin quimioterapia de consolidación. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To determine relapse-free survival ; - To determine safety, tolerability; and - To determine the effect of oral azacitidine compared with placebo on HRQoL and healthcare resource utilization.
Exploratory objectives:
- To determine complete cytogenetic remission rate; - To evaluate molecular and/or cellular markers in the bone marrow post-induction and during maintenance therapy that may be predictive of clinical outcomes with therapy (placebo or oral azacitidine), including OS and RFS, following CR/CRi; and - To evaluate exploratory HRQoL measures. |
Los objetivos secundarios del estudio son: ?Determinar la supervivencia sin recidivas (SSR). ?Determinar la seguridad, la tolerabilidad; y ?Determinar el efecto de azacitidina oral en comparación con placebo sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y la utilización de recursos sanitarios. Objetivos exploratorios
Los objetivos exploratorios del estudio son: ?Determinar la tasa de remisión citogenética completa (RCc). ?Evaluar marcadores moleculares y celulares en la médula ósea tras la inducción y durante la terapia de mantenimiento que puedan ser predictivos de resultados clínicos con el tratamiento (placebo o azacitidina oral), como SG y SSR, después de una RC/RCi; y ?Evaluar variables de CVRS exploratorias. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female subjects >= 55 years of age at the time of signing the ICD; 2. Newly diagnosed, histologically confirmed de novo AML or AML secondary to prior myelodysplastic disease; 3. Should have undergone induction therapy with intensive chemotherapy with or without consolidation therapy; 4. Should have achieved first CR/CRi status within 3 months prior to randomization, as evidenced in the table (see protocol); 5. ECOG performance status of 0, 1, 2 or 3; 6. Adequate bone marrow function based on ANCs >= 0.5 x 109/L and platelet counts >= 20,000 x 109/L 7. Adequate organ function, defined as: ? Serum bilirubin <=1.5 times the upper limit of normal; ? Serum aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase <=2.5 times the ULN; ? Serum creatinine <= 2.5 times the ULN; 8. FCBP may participate, providing they meet the following conditions: ? Agree to practice abstinence; or ? Agree to use at least two effective contraceptive methods (oral, injectable, or implantable hormonal contraceptive; tubal ligation; intra-uterine device; barrier contraceptive with spermicide; or vasectomized partner) throughout the study, and for 3 months following the last dose of oral azacitidine; and ? Have a negative serum pregnancy test (sensitivity of at least 25 mIU/mL) at screening; and ? Have a negative serum or urine pregnancy test (Investigator?s discretion) within 72 hours prior to starting study therapy in the double-blind treatment phase (note that the screening serum pregnancy test can be used as the test prior to starting study therapy in the double-blind treatment phase if it is performed within the 72 hour timeframe). 9. Male subjects with a female partner of childbearing potential must agree to practice abstinence or to the use of a physician-approved contraceptive method throughout the course of the study and avoid fathering a child during the course of the study and for 3 months following the last dose of azacitidine. |
1.Varón o mujer con una edad >= 55 años en el momento de firmar el DCI. 2.LMA de novo o LMA secundaria a un síndrome mielodisplásico previo de reciente diagnóstico y confirmada histológicamente. 3.Sometido a un tratamiento de inducción con quimioterapia intensiva, con o sin tratamiento de consolidación. 4.Consecución de la primera RC/RCi en los 3 meses previos a la aleatorización, a juzgar por la tabla (ver protocolo). 5.Estado funcional del ECOG de 0, 1, 2 o 3 6.Función adecuada de la médula ósea a tenor de un RAN >= 0,5 x 109/l y un recuento de plaquetas >= 20.000 x 109/l. 7.Función orgánica adecuada, definida como: ?Bilirrubina sérica <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). ?Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) séricas <= 2,5 veces el LSN. ?Creatinina sérica <= 2,5 veces el LSN. 8.Las MEF podrán participar, siempre que cumplan las siguientes condiciones: ?Se comprometen a practicar abstinencia o ?Se comprometen a utilizar al menos dos métodos anticonceptivos eficaces (anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables, ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, anticonceptivo de barrera con espermicida o vasectomía de la pareja) durante todo el estudio y durante los 3 meses siguientes a la última dosis de azacitidina oral, y ?Prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad de al menos 25 mUI/ml) en el momento de selección, y ?Prueba de embarazo en suero u orina negativa (a criterio del investigador) en las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio en la fase de tratamiento doble ciego (la prueba de embarazo en suero de selección podrá utilizarse como prueba antes del inicio del tratamiento del estudio en la fase de tratamiento doble ciego en caso de realizarse en el plazo de 72 horas). 9.Los Varones con una pareja en edad fértil deberán comprometerse a practicar abstinencia o a utilizar un método anticonceptivo aprobado por el médico durante todo el estudio y tendrán que evitar engendrar un hijo durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de azacitidina. 10.Comprensión y firma voluntaria de un DCI antes de realizar las evaluaciones y procedimientos relacionados con el estudio. 11.Capacidad de cumplir el calendario de visitas del estudio y los demás requisitos del protocolo. 12.Capacidad de tragar la medicación del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Suspected or proven acute promyelocytic leukemia (FAB M3) based on morphology, immunophenotype, molecular assay, or karyotype; or AML with previous hematologic disorder such as chronic myeloid leukemia or myeloproliferative neoplasms, excluding MDS; 2. AML associated with inv(16), t(8;21), t(16;16), t(15;17), or t(9;22) karyotypes or molecular evidence of such translocations; 3. Prior bone marrow or stem cell transplantation; 4. Have achieved CR/CRi following therapy with hypomethylating agents; 5. Received therapy with hypomethylating agents for MDS and went on to develop AML within four months of discontinuing the therapy with hypomethylating agents; 6. Proven central nervous system leukemia; 7. Candidate for allogeneic bone marrow or stem cell transplant at screening; 8. Diagnosis of malignant disease within the previous 12 months (excluding basal cell carcinoma of the skin without complications, ?in-situ? carcinoma of the cervix or breast, or other local malignancy excised or irradiated with a high probability of cure); 9. Unstable angina, significant cardiac arrhythmia, or New York Heart Association class 3 or 4 congestive heart failure 10. Uncontrolled systemic fungal, bacterial, or viral infection (defined as ongoing signs/symptoms related to the infection without improvement despite appropriate antibiotics or other treatment); 11. Known active viral infection with known human immunodeficiency virus or viral hepatitis type B or C ; 12. Known or suspected hypersensitivity to azacitidine or mannitol; 13. Use of any other experimental drug or therapy within 28 days prior to Day 1 of Cycle 1. |
1. Sospecha o certeza de leucemia promielocítica aguda (FAB M3) a tenor de la morfología, inmunofenotipo, análisis molecular o cariotipo o de LMA con trastorno hematológico previo, como leucemia mieloide crónica o neoplasias mieloproliferativas, con exclusión de SMD. 2. LMA asociada a cariotipos inv(16), t(8;21), t(16;16), t(15;17) o t(9;22) o datos moleculares de dichas translocaciones. 3. Trasplante de médula ósea o células madre previo. 4. Consecución de una RC/RCi después del tratamiento con fármacos hipometilantes. 5. Ser tratado con fármacos hipometilantes por SMD y aparición de una LMA en los cuatro meses siguientes a la suspensión del tratamiento con fármacos hipometilantes. 6. Leucemia del sistema nervioso central confirmada. 7. Candidato para recibir un alotrasplante de médula ósea o trasplante de células madre en el momento de selección. 8. Diagnóstico de enfermedad maligna en los 12 meses previos (salvo carcinoma basocelular de piel sin complicaciones, carcinoma ?in situ? de cuello uterino o de mama u otra neoplasia maligna local extirpada o irradiada con una elevada probabilidad de curación). 9. Angina de pecho inestable, arritmia cardíaca significativa o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la New York Heart Association (NYHA) (apéndice D). 10. Infección micótica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como la presencia de signos y síntomas persistentes relacionados con la infección sin mejoría a pesar del tratamiento apropiado con antibióticos o con cualquier otro tratamiento). 11. Infección vírica activa conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC). 12. Hipersensibilidad conocida o sospechada a azacitidina o manitol. 13. Uso de cualquier otro fármaco o tratamiento experimental en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1. 14. Falta de disposición o incapacidad de cumplimentar las evaluaciones de resultados comunicados por los pacientes sin ayuda o con una ayuda mínima del personal del centro o un cuidador con formación. 15. Toda situación, incluida la presencia de anomalías analíticas, que entrañe un riesgo inaceptable para el paciente en caso de participar en el estudio. 16. Cualquier enfermedad, anomalía analítica o trastorno psiquiátrico importante que interfiera o impida participar en el estudio al paciente. 17. Cualquier situación que altere la capacidad de interpretar los datos del estudio. 18. Cualquier trastorno que provoque una incapacidad de tragar comprimidos. 19. Cualquier trastorno que pueda dificultar la absorción de la medicación del estudio (por ejemplo, intestino corto o síndrome de malabsorción) |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Overall Survival |
Supervivencia global |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Estimated at 60 months after study initiation (approx. 330 deaths in total) |
Plazo aproximado de 60 meses desde el inicio del estudio (aprox 330 muertes en total) |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- RFS; -Time to relapse from CR/CRi; -Time to discontinuation from treatment; -Safety / tolerability (type, frequency, severity, and relationship of AEs to study treatments; physical examinations, vital signs; clinical laboratory evaluations, and concomitant medication/therapy); - Patient-reported outcomes utilizing the FACIT-Fatigue Scale and the EQ-5D; and - Measures of healthcare resource utilization |
Los criterios de valoración secundarios del estudio serán: ?SSR. ?Tiempo transcurrido hasta la recidiva a partir de la RC/RCi. ?Tiempo transcurrido hasta la suspensión del tratamiento. ?Seguridad/tolerabilidad (tipo, frecuencia, intensidad y relación de los AA con los tratamientos del estudio, exploraciones físicas, constantes vitales, pruebas analíticas y medicación/tratamiento concomitante). ?Resultados comunicados por los pacientes según los cuestionarios FACIT escala de cansancio y EQ 5D y ?Variables de utilización de recursos sanitarios. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Estimated at 60 months after study initiation (approx. 330 deaths in total) |
Plazo aproximado de 60 meses desde el inicio del estudio (aprox 330 muertes en total) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 76 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
Czech Republic |
Denmark |
Finland |
Germany |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Lithuania |
Mexico |
Norway |
Poland |
Portugal |
Spain |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The study will conclude once the total number of events (n=330 deaths) have occurred. |
El estudio concluye una vez que el número total de eventos (n = 330 muertes) se hayan producido |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |