| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| refractory carcinoid syndrome |
| síndrome carcinoide refractario |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A complex of symptoms due to a carcinoid tumor producing too many hormones, which cause multiple symptoms like diarrhea, flushing, urgent need for a bowel movement. |
| Conjunto de síntomas debido a un tumor carcinoide que produce demasiadas hormonas, que provocan múltiples síntomas como la diarrea, enrojecimiento, la necesidad urgente de evacuar el intestino. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10007270 |
| E.1.2 | Term | Carcinoid syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to confirm that at least 1 or more doses of telotristat etiprate compared to placebo is effective in reducing the change from baseline in the number of daily bowel movements (BMs) averaged over the 12-week double-blind portion (Treatment Period) of the trial in patients refractory to current SSA therapy.
The primary safety objective is to assess the overall safety |
El objetivo primario del estudio es confirmar que al menos una o más dosis de etiprato de telotristat, comparadas con el placebo, son eficaces en la reducción del cambio desde la referencia del número de evacuaciones intestinales (EI) diarias, promediado durante la parte doble ciega de 12 semanas (período de tratamiento) del ensayo, en pacientes refractarios a la terapia actual con ASS
El objetivo primario de seguridad es evaluar la seguridad global |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effects of telotristat etiprate versus placebo over the 12-week double-blind portion of the study in patients who are refractory to current SSA therapy as determined by:
-Change from baseline in stool consistency averaged across all time points
-Change from baseline in the number of cutaneous flushing episodes
-Change from baseline in abdominal pain averaged across all time points
-Durability, defined as the proportion of responders with ?25% reduction in daily number of BMs for ?50% of time over the double-blind portion of the study
-Change in the frequency of rescue short-acting SSA used to treat bowel-related carcinoid syndrome-symptoms |
Evaluar los efectos del etiprato de telotristat frente al placebo sobre la parte doble ciega de 12 semanas del estudio, en pacientes refractarios a la terapia actual con ASS, según se determine por:
-Cambio desde la referencia en la consistencia de las heces, promediado a través de todos los puntos temporales
- Cambio desde la referencia en el número de episodios de enrojecimiento cutáneo
- Cambio desde la referencia en el dolor abdominal, promediado en todos los puntos temporales
- Durabilidad, definida como la proporción de pacientes que responden al tratamiento con ? 25% de reducción en el número de EI diarias en ? 50% del tiempo durante la parte doble ciega del estudio
- Cambio en la frecuencia de los ASS de rescate de acción breve usados para tratar los síntomas del SC relacionados con el intestino |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
pharmacogenomic research
populational pharmacokinetics |
Estudio farmacogenómico
Farmacocinética poblacional |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patients ?18 years of age at the time of the Screening visit
2.Histopathologically-confirmed, well-differentiated metastatic NET with extent documented by computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), or radionuclide imaging
3.A documented history of carcinoid syndrome, and currently experiencing an average of ?4 bowel movements per day during the Run-in Period. Confirmation of eligibility will be determined by measuring the mean number of bowel movements
4.Currently receiving a stable-dose SSA therapy. For the purposes of this study, stable-dose SSA therapy is defined as long acting release (LAR) or Depot SSA therapy or a continuous subcutaneous infusion via a pump. Patients must have been receiving the same dose level and frequency for at least 3 months prior to entering the Run-in Period.
5.Minimum dose of LAR or Depot SSA therapy (higher dose or more frequent intervals will exceed minimum dose). SSA therapy must be approved for use in carcinoid syndrome in the patient?s country of residence or prescribers? country of practice.
a.Octreotide LAR at 30 mg every 4 weeks
b.Lanreotide Depot at 120 mg every 4 weeks
c.Patients who cannot tolerate SSA therapy at a level indicated above will be allowed to enter at their highest tolerated dose
6.Patients of childbearing potential must agree to use an adequate method of contraception (defined as having a failure rate of <1% per year) during the study and for 12 weeks after the Follow-up visit. Adequate methods of contraception for patients or partner include condoms with spermicide gel, diaphragm with spermicide gel, coil (intrauterine device), surgical sterilization, vasectomy, oral contraceptive pill, depot progesterone injections, progesterone implant, and abstinence during the study and for 12 weeks after the Follow-up Visit.
7.Ability and willingness to provide written informed consent prior to participation in any study-related procedure |
1. Pacientes ? 18 años en el momento de la visita de selección
2. TNE metastásico, bien diferenciado e histopatológicamente confirmado, con extensión documentada mediante tomografía axial computarizada (TAC), exploración de resonancia magnética (RM) o gammagrafía.
3. Antecedentes documentados de síndrome carcinoide y experimentando actualmente un promedio ? 4 evacuaciones intestinales al día durante el período preparatorio. La confirmación de idoneidad se determinará midiendo el número medio de evacuaciones intestinales.
4.Recibiendo actualmente una terapia con ASS de dosis estable. Para el propósito de este estudio, la terapia con ASS de dosis estable se define como terapia de liberación y acción prolongada (LAR) o depósito de ASS o infusión subcutánea continua mediante una bomba. Los pacientes deben haber recibido el mismo nivel y frecuencia de dosis durante al menos los tres meses previos al período preparatorio.
5. Dosis mínima de la terapia de LAR o depósito de ASS (una dosis más alta o intervalos más frecuentes superarán la dosis mínima). La terapia con ASS debe estar aprobada para su uso con el síndrome carcinoide en el país de residencia del paciente o en el país de ejercicio del prescriptor.
a. LAR de octreotida a razón de 30 mg cada cuatro semanas.
b.Depósito de lanreotida a razón de 120 mg cada cuatro semanas.
c.A los pacientes que no toleren la terapia con ASS en uno de los niveles indicados arriba se les permitirá participar con su dosis tolerada más alta.
6. Las pacientes en edad de procrear deberán aceptar el uso de un método anticonceptivo adecuado (definido como aquel que tiene un porcentaje de fallo < 1% al año) durante el estudio y en las 12 semanas posteriores a la visita de seguimiento. Los métodos anticonceptivos adecuados para estas pacientes o sus parejas incluyen preservativo con gel espermicida, diafragma con gel espermicida, espiral (dispositivo intrauterino), esterilización quirúrgica, vasectomía, píldora anticonceptiva oral, inyección de depósito de progesterona, injerto de progesterona y abstinencia durante el estudio y en las 12 semanas posteriores a la visita de seguimiento.
7. Capacidad y voluntad de proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de participar en cualquier procedimiento relacionado con el estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will be excluded from participating in the study:
1.Presence of diarrhea attributed to any condition(s) other than carcinoid syndrome (including, but not limited to fat malabsorption or bile acid malabsorption)
2.Presence of more than 12 watery bowel movements per day associated with volume contraction, dehydration, or hypotension compatible with a ?pancreatic cholera?-type clinical syndrome, as judged by the Investigator
3.Positive stool examination for enteric pathogens, pathogenic ova or parasites, or Clostridium difficile at Screening
4.Karnofsky Performance Status ?60%
5.Clinical laboratory values for hematology (at Screening):
a.Absolute neutrophil count (ANC) ?1500 cells/mm3; or
b.Platelets ?100,000 cells/mm3; or
c.Hemoglobin (Hgb) ?9 g/dL for males and ?8 g/dL for females
6.Hepatic laboratory values (at Screening) such that:
a.Aspartate transaminase (AST), or alanine aminotransferase (ALT):
??5.5 x upper limit of normal (ULN) if patient has documented history of hepatic metastases; or
??2.5 x ULN if patient does not have documented history of hepatic metastases
b.Total bilirubin >1.5 x ULN (unless patient has a documented history of Gilbert?s Syndrome); or
c.Alkaline Phosphatase (ALP) ?5 x ULN, if total bilirubin is >ULN
?No upper limit on the ALP value if the total bilirubin is ?ULN
7.Serum creatinine ?1.5 x ULN
8.Treatment with any tumor directed therapy including, but not limited to: interferon, chemotherapy, mTOR inhibitors ?4 weeks prior to Screening; or hepatic embolization, radiotherapy, radiolabelled SSA, and/or tumor debulking ?12 weeks prior to Screening
9.Major surgery defined as procedures requiring general anesthesia or major regional anesthesia within 8 weeks prior to Screening
10.A history of short bowel syndrome (SBS)
11.Pregnant or nursing (lactating) women
12.Positive pregnancy test
13.Life expectancy <12 months from the Screening visit
14.Presence of any clinically significant findings at Screening medical history, or physical examination (relative to patient population) that, in the Investigator?s or Sponsor?s opinion, would compromise patient safety or the outcome of the study
15.Any other clinically significant laboratory abnormality at Screening that would compromise patient safety or the outcome of the study
16.Clinically significant cardiac arrhythmia, bradycardia, tachycardia that would compromise patient safety or the outcome of the study, or QTcF>450 ms
17.A history of substance or alcohol abuse within 2 years prior to Screening
18.Administration of any investigational agent within 30 days of Screening or investigational therapeutic protein or antibody within 90 days prior to Screening
19.Previous exposure to telotristat etiprate
20.Patients who are currently committed to an institution by virtue of an order issued either by judicial or administrative authorities |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los criterios siguientes quedarán excluidos del estudio:
1. Presencia de diarrea atribuida a cualquier afección distinta del síndrome carcinoideo (incluidas, entre otras, la intolerancia a la grasa o la intolerancia a los ácidos biliares)
2. Presencia de más de 12 evacuaciones intestinales líquidas al día asociadas a la contracción de volumen, deshidratación o hipotensión compatible con un síndrome clínico de tipo ?cólera pancreático?, a juicio del investigador
3. Análisis de heces confirmatorio de la presencia de microrganismos patógenos intestinales, parásitos o huevos patógenos, o Clostridium difficile en la fase de selección
4. Escala de valoración funcional de Karnofsky ? 60% (consulte el Apéndice D)
5. Valores de laboratorio clínico para hematología (en la selección):
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.500 células/mm3, o
b. Plaquetas ? 100.000 células/mm3, o
c. Hemoglobina (Hgb) ? 9 g/dl para varones y ? 8 g/dl para hembras
6. Valores hepáticos de laboratorio (en la selección) tales como:
a. Aspartato aminotransferasa (ASAT) o alanina aminotransferasa (ALAT):
? ? 5,5 x límite superior de lo normal (LSN) si el paciente tiene antecedentes documentados de metástasis hepáticas, o
? ? 2,5 x LSN si el paciente no tiene antecedentes documentados de metástasis hepáticas
b. Bilirrubina total > 1,5 x LSN (salvo que el paciente tenga antecedentes documentados de síndrome de Gilbert), o
c. Fosfatasa alcalina (ALP) ? 5 x LSN, si la bilirrubina total es > LSN
? No hay límite superior para el valor de ALP si la bilirrubina total es ? LSN
7. Creatinina en suero ? 1,5 x LSN
8. Tratamiento con cualquier terapia dirigida al tumor, por ejemplo: interferón, quimioterapia, inhibidores de mTOR ? 4 semanas antes de la selección; o embolización hepática, radioterapia, ASS radiomarcado y/o extirpación parcial del tumor ? 12 semanas antes de la selección
9. Cirugía mayor, definida como intervenciones que requieran anestesia general o anestesia local mayor durante las ocho semanas previas a la selección
10. Antecedentes de síndrome de intestino corto (SIC)
11. Mujeres embarazadas o que estén amamantando
12. Prueba de embarazo positiva
13. Esperanza de vida < 12 meses desde la visita de selección
14. Presencia de cualquier hallazgo clínicamente significativo en la historia clínica o la exploración física en el momento de la selección (respecto a la población de pacientes) que, en opinión del investigador o del patrocinador, pudiera comprometer la seguridad del paciente o los resultados del estudio
15. Cualquier otra anomalía de laboratorio clínicamente significativa en la selección que pudiera comprometer la seguridad del paciente o los resultados del estudio
16. Arritmia cardiaca, bradicardia o taquicardia clínicamente significativas que pudieran comprometer la seguridad del paciente o los resultados del estudio, o bien QTcF > 450 ms
17. Antecedentes de drogadicción o consumo excesivo de alcohol durante los dos años anteriores a la selección
18. Administración de cualquier fármaco en fase de investigación durante los 30 días anteriores a la selección o de cualquier proteína o anticuerpo terapéutico en fase de investigación durante los 90 días anteriores a la selección
19. Exposición previa al etiprato de telotristat
20. Pacientes actualmente internados en un establecimiento en virtud de una orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the change from baseline in the number of daily BMs averaged over the Treatment Period.
Safety endpoints are as follows:
?Incidence of TEAEs, suspected adverse reaction, AEs leading to discontinuation from the study, SAEs, and deaths
?Actual and change from baseline in clinical laboratory results
?Actual and change from baseline in vital signs results
?Actual and change from baseline in physical examinations
?Actual and change from baseline in ECG findings |
El criterio de valoración primario de la eficacia es el cambio desde la referencia en el número de EI diarias, promediado durante el período de tratamiento.
Los criterios de valoración de la seguridad son los siguientes:
? Incidencia de AAET, presunta reacción adversa, AA que provocan la interrupción de la participación en el estudio, AAG y muertes.
? Valores reales y su cambio desde la referencia en los resultados de laboratorio clínico.
? Valores reales y su cambio desde la referencia en las constantes vitales.
? Valores reales y su cambio desde la referencia en las exploraciones físicas.
? Valores reales y su cambio desde la referencia en los resultados de ECG. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at each visit and the final analysis will be done at the end of the study |
| en cada visita y el análisis final se hará al final del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints include:
-Change from baseline in stool consistency averaged across all time points
-Change from baseline in the number of cutaneous flushing episodes
-Change from baseline in abdominal pain averaged across all time points
-Durability, defined as the proportion of responders with ?25% reduction in daily number of BMs for ?50% of time over the double-blind portion of the study
-Change in the frequency of rescue short-acting SSA used to treat bowel-related carcinoid syndrome-symptoms |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia incluyen los siguientes:
- Cambio desde la referencia en la consistencia de las heces, promediado a través de todos los puntos temporales
- Cambio desde la referencia en el número de episodios de enrojecimiento cutáneo
- Cambio desde la referencia en el dolor abdominal, promediado en todos los puntos temporales
- Durabilidad, definida como la proporción de pacientes que responden al tratamiento con ? 25% de reducción en el número de EI diarias en ? 50% del tiempo durante la parte doble ciega del estudio
- Cambio en la frecuencia de los ASS de rescate de acción breve usados para tratar los síntomas del síndrome carcinoide relacionados con el intestino |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at each visit and the final analysis will be done at the end of the study |
| en cada visita y el análisis final se hará al final del estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| there is a 12-week double-blind treatment phase and then for 36 weeks open label treatment phase |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| two different doses of LX1606 |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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