| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Refractory carcinoid syndrome |
| Sindrome da carcinoide refrattaria |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
A complex of symptoms due to a carcinoid tumor producing too many
hormones, which cause multiple symptoms like diarrhea, flushing,
urgent need for a bowel movement. |
| Un compleasso di sintomi a causa di tumore carcinoide che produce troppi ormoni che cusano molteplici sintomi come diarrea,vampate di calore, urgente bisogno di evacuazioni intestinali |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10007270 |
| E.1.2 | Term | Carcinoid syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to confirm that at least 1 or more
doses of telotristat etiprate compared to placebo is effective in reducing
the change from baseline in the number of daily bowel movements
(BMs) averaged over the 12-week double-blind portion (Treatment
Period) of the trial in patients refractory to current SSA therapy.
The primary safety objective is to assess the overall safety |
L’obiettivo primario dello studio è confermare che almeno 1 o più dosi di telotristat etiprato contro placebo sono efficaci per ridurre le variazioni del numero medio di evacuazioni intestinali (BM) giornaliere rispetto al basale durante la porzione dello studio in doppio cieco di 12 settimane (periodo di trattamento) in pazienti refrattari all’attuale terapia con SSA.
L'obiettivo primario della sicurezza è quello di valutare la sicurezza globale |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the effects of telotristat etiprate versus placebo over the 12-
week double-blind portion of the study in patients who are refractory to
current SSA therapy as determined by:
•Change from baseline in stool consistency averaged across all time
points
•Change from baseline in the number of cutaneous flushing episodes
•Change from baseline in abdominal pain averaged across all time points
•Durability, defined as the proportion of responders with ≥25%
reduction in daily number of BMs for ≥50% of time over the double-blind
portion of the study
•Change in the frequency of rescue short-acting SSA used to treat
bowel-related carcinoid syndrome-symptoms |
Verificare gli effetti del telotristat etiprato contro placebo durante la porzione dello studio in doppio cieco di 12 settimane in pazienti refrattari all’attuale terapia con SSA. Tali effetti sono così definiti:
•Variazione rispetto al basale nella consistenza delle feci mediata a tutti punti temporali
•Variazione rispetto al basale nel numero degli episodi di arrossamento cutaneo
•Variazione rispetto al basale del dolore addominale mediata a tutti i punti temporali
•Persistenza, definita come la percentuale di responder con riduzione nel numero giornaliero di BM ≥25% per ≥50% del tempo durante la porzione in doppio cieco dello studio.
•Variazione della frequenza di SSA di emergenza a breve durata di azione impiegati per il trattamento dei sintomi intestinali della sindrome da carcinoide. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENETIC:
Vers:Emend 1
Date:2012/08/01
Title:A Phase 3, Randomized, Placebo-controlled, Parallelgroup,
Multicenter, Double-blind Study to Evaluate the
Efficacy and Safety of Telotristat Etiprate (LX1606) in
Patients with Carcinoid Syndrome Refractory to
Somatostatin Analog (SSA) Therapy
Objectives:To explore the effects of patient-related covariates on systemic
exposure to telotristat etiprate (LX1606-prodrug) and the active
moiety, LP-778902.
|
FARMACOGENETICA:
Vers:Emend 1
Data:2012/08/01
Titolo:Studio di fase 3, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, multicentrico, in doppio cieco per valutare l’efficacia e la sicurezza del telotristat etiprato (LX1606) in pazienti con sindrome da carcinoide (SC) refrattaria alla terapia con analoghi della somatostatina (SSA)
Obiettivi:Esplorare gli effetti di covariate relative al paziente sull’esposizione sistemica al telotristat etiprato (profarmaco LX1606) e alla sostanza attiva, LP-778902.
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patients ≥18 years of age at the time of the Screening visit2.Histopathologically-confirmed, well-differentiated metastatic NET with
extent documented by computed tomography (CT), magnetic resonance
imaging (MRI), or radionuclide imaging
3.A documented history of carcinoid syndrome, and currently
experiencing an average of ≥4 bowel movements per day during the
Run-in Period. Confirmation of eligibility will be determined by
measuring the mean number of bowel movements
4.Currently receiving a stable-dose SSA therapy. For the purposes of this
study, stable-dose SSA therapy is defined as long acting release (LAR) or
Depot SSA therapy or a continuous subcutaneous infusion via a pump.
Patients must have been receiving the same dose level and frequency for
at least 3 months prior to entering the Run-in Period.
5.Minimum dose of LAR or Depot SSA therapy (higher dose or more
frequent intervals will exceed minimum dose). SSA therapy must be
approved for use in carcinoid syndrome in the patient's country of
residence or prescribers' country of practice.
a.Octreotide LAR at 30 mg every 4 weeks
b.Lanreotide Depot at 120 mg every 4 weeks
c.Patients who cannot tolerate SSA therapy at a level indicated above
will be allowed to enter at their highest tolerated dose
6.Patients of childbearing potential must agree to use an adequate
method of contraception (defined as having a failure rate of <1% per
year) during the study and for 12 weeks after the Follow-up visit.
Adequate methods of contraception for patients or partner include
condoms with spermicide gel, diaphragm with spermicide gel, coil
(intrauterine device), surgical sterilization, vasectomy, oral
contraceptive pill, depot progesterone injections, progesterone implant,
and abstinence during the study and for 12 weeks after the Follow-up
Visit.
7.Ability and willingness to provide written informed consent prior to
participation in any study-related procedure |
1.Pazienti di ≥18 anni di età al momento della visita di screening.
2.NET ben differenziato, metastatico, confermato da esami istopatologici, con estensione documentata tramite tomografia computerizzata (TC), imaging a risonanza magnetica (MRI) o imaging a radionuclidi.
3.Una storia clinica di sindrome da carcinoide e una media attuale di ≥4 BM al giorno durante il periodo di run-in. La conferma dell’idoneità verrà determinata misurando il numero mediano di evacuazioni intestinali.
4.Attualmente in terapia con SSA a dose stabile. Per gli scopi di questo studio, la terapia con SSA a dose stabile viene definita come terapia con SSA a lunga durata di azione di rilascio (LAR) o depot o un’infusione sottocutanea continua tramite una pompa. I pazienti devono avere ricevuto gli stessi livelli di dose e frequenza almeno per i 3 mesi antecedenti il periodo di run-in.
5.Dose minima di terapia con SSA LAR o depot (dose maggiore o intervalli più frequenti superano la dose minima). La terapia SSA deve essere approvata per il trattamento della sindrome da carcinoide nel paese di residenza del paziente o nel paese di esercizio dei medici prescrittori.
a.Octreotide LAR - 30 mg ogni 4 settimane
b.Lanreotide depot - 120 mg ogni 4 settimane
c.Ai pazienti che non riescono a tollerare la terapia SSA a uno dei livelli sopra indicati verrà permesso di entrare alla più alta dose tollerata.
6.Le pazienti in età fertile dovranno acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (definito con un tasso di fallimento annuo <1%) durante lo studio e per un periodo di 12 settimane dopo la visita di follow-up. Metodi contraccettivi adeguati per le pazienti o il partner includono preservativi con gel spermicida, diaframma con gel spermicida, spirale (dispositivo intrauterino), sterilizzazione chirurgica, vasectomia, pillola contraccettiva, iniezioni di progesterone depot, impianto di progesterone e astinenza durante lo studio e le 12 settimane dopo la visita di follow-up.
7.Capacità e volontà di fornire un consenso informato scritto prima della partecipazione a qualsiasi procedura relativa allo studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will be excluded from
participating in the study:
1.Presence of diarrhea attributed to any condition(s) other than
carcinoid syndrome (including, but not limited to fat malabsorption or
bile acid malabsorption)
2.Presence of more than 12 watery bowel movements per day associated
with volume contraction, dehydration, or hypotension compatible with a
"pancreatic cholera"-type clinical syndrome, as judged by the Investigator
3.Positive stool examination for enteric pathogens, pathogenic ova or
parasites, or Clostridium difficile at Screening
4.Karnofsky Performance Status ≤60%
5.Clinical laboratory values for hematology (at Screening):
a.Absolute neutrophil count (ANC) ≤1500 cells/mm3; or
b.Platelets ≤100,000 cells/mm3; or
c.Hemoglobin (Hgb) ≤9 g/dL for males and ≤8 g/dL for females
6.Hepatic laboratory values (at Screening) such that:
a.Aspartate transaminase (AST), or alanine aminotransferase (ALT):
•≥5.5 x upper limit of normal (ULN) if patient has documented history
of hepatic metastases; or
•≥2.5 x ULN if patient does not have documented history of hepatic
metastases
b.Total bilirubin >1.5 x ULN (unless patient has a documented history of
Gilbert's Syndrome); or
c.Alkaline Phosphatase (ALP) ≥5 x ULN, if total bilirubin is >ULN•No upper limit on the ALP value if the total bilirubin is ≤ULN
7.Serum creatinine ≥1.5 x ULN
8.Treatment with any tumor directed therapy including, but not limited
to: interferon, chemotherapy, mTOR inhibitors ≤4 weeks prior to
Screening; or hepatic embolization, radiotherapy, radiolabelled SSA,
and/or tumor debulking ≤12 weeks prior to Screening
9.Major surgery defined as procedures requiring general anesthesia or
major regional anesthesia within 8 weeks prior to Screening
10.A history of short bowel syndrome (SBS)
11.Pregnant or nursing (lactating) women
12.Positive pregnancy test
13.Life expectancy <12 months from the Screening visit
14.Presence of any clinically significant findings at Screening medicalhistory, or physical examination (relative to patient population) that, in the Investigator's or Sponsor's opinion, would compromise patient safety or the outcome of the study
15.Any other clinically significant laboratory abnormality at Screening
that would compromise patient safety or the outcome of the study
16.Clinically significant cardiac arrhythmia, bradycardia, tachycardia that would compromise patient safety or the outcome of the study, or
QTcF>450 ms
17.A history of substance or alcohol abuse within 2 years prior to
Screening
18.Administration of any investigational agent within 30 days of
Screening or investigational therapeutic protein or antibody within 90 days prior to Screening
19.Previous exposure to telotristat etiprate
20.Patients who are currently committed to an institution by virtue of anorder issued either by judicial or administrative authorities. |
I pazienti che soddisfino uno qualsiasi dei criteri seguenti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:
1.Presenza di diarrea attribuita a qualsiasi condizione che non sia la sindrome da carcinoide (inclusi, senza limitazioni, malassorbimento dei grassi o degli acidi biliari).
2.Presenza di più di 12 evacuazioni intestinali secretorie al giorno associate a contrazione del volume, disidratazione o ipotensione compatibili con una sindrome clinica simile a quella del “colera pancreatico”, come diagnosticato dal Ricercatore.
3.Esame sulle feci allo screening positivo per patogeni enterici, uova patogeniche o parassiti, o Clostridium difficile.
4.Stato di performance secondo la Scala di Karnofsky ≤60% (vedere Appendice D).
5.Valori ematologici di laboratorio (allo screening):
a.Conta assoluta dei neutrofili (CAN)
≤1.500 cellule/mm3; o
b.Piastrine ≤100.000 cellule/mm3; o
c.Emoglobina (Hb) ≤9 g/dl per gli uomini e ≤8 g/dl per le donne
6.Valori epatici di laboratorio (allo screening):
a.Aspartato transaminasi (AST), o alanina aminotransferasi (ALT):
•≥5,5 volte il limite massimo di normalità (ULN) se il paziente ha una storia clinica di metastasi epatiche; o
•≥2,5 volte l’ULN se il paziente non ha una storia clinica di metastasi epatiche
b.Bilirubina totale >1,5 volte l’ULN (a meno che il paziente non abbia una storia clinica di Gilbert); o
c.Fosfatasi alcalina (ALP) ≥5 volte l’ULN, se la bilirubina totale è >ULN
•Nessun limite al valore di ALP se la bilirubina totale è ≤ULN
7.Creatinina sierica ≥1,5 volte l’ULN
8.Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale inclusi, a titolo meramente esemplificativo: interferone, chemioterapia, inibitori di mTOR ≤4 settimane prima dello screening; o embolizzazione epatica, radioterapia, SSA marcati radioattivamente e/o debulking tumorale ≤12 settimane prima dello screening.
9.Chirurgia maggiore definita come qualsiasi procedura che richieda anestesia generale o anestesia regionale maggiore entro le 8 settimane precedenti lo screening.
10.Una storia di sindrome da intestino corto (SBS)
11.Donne gravide o in allattamento
12.Test di gravidanza positivo
13.Aspettativa di vita <12 mesi dalla visita di screening
14.Presenza di qualsiasi risultato clinicamente significativo all’anamnesi di screening o all’esame obiettivo (relativo alla popolazione di pazienti) che, secondo l’opinione del Ricercatore o dello Sponsor, comprometterebbe la sicurezza del paziente o l’outcome dello studio.
15.Qualsiasi altra anomalia di laboratorio clinicamente significativa allo screening che comprometterebbe la sicurezza del paziente o l’outcome dello studio.
16.Aritmia cardiaca, bradicardia o tachicardia clinicamente significative che comprometterebbero la sicurezza del paziente o l’outcome dello studio, o QTcF>450 ms.
17.Storia di abuso di sostanze stupefacenti o alcool nei 2 anni precedenti lo screening.
18.Somministrazione di qualsiasi farmaco sperimentale entro
30 giorni dallo screening o di una proteina terapeutica sperimentale o anticorpo nei 90 giorni precedenti lo screening.
19.Precedente esposizione al telotristat etiprato.
20.Pazienti attualmente affidati a un istituto per effetto di un ordine emesso dalle autorità giudiziarie o amministrative. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the change from baseline in the number
of daily BMs averaged over the Treatment Period.
Safety endpoints are as follows:
•Incidence of TEAEs, suspected adverse reaction, AEs leading to
discontinuation from the study, SAEs, and deaths
•Actual and change from baseline in clinical laboratory results
•Actual and change from baseline in vital signs results
•Actual and change from baseline in physical examinations
•Actual and change from baseline in ECG findings |
L'endpoint primario di efficacia è la variazione rispetto al basale del numero
giornaliero di BMs oltre il periodo di trattamento.
Endpoint di sicurezza sono i seguenti:
• Incidenza di TEAEs, sospetta reazione avversa, eventi avversi che portano all’interruzione
dello studio, eventi avversi gravi, e i decessi
• Attuale e variazione dal basale dei risultati clinici di laboratorio
• Attuale e variazione dal basale dei segni vitali
• Attuale e variazione dal basale del’esame fisico
• Attuale e variazione dal basale degli esiti dell’ECG |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at each visit and the final analysis will be done at the end of the study |
| ad ogni vista e l'analisi finale sarà effettuata alla fine dello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints include:
•Change from baseline in stool consistency averaged across all time
points
•Change from baseline in the number of cutaneous flushing episodes
•Change from baseline in abdominal pain averaged across all time points
•Durability, defined as the proportion of responders with ≥25%
reduction in daily number of BMs for ≥50% of time over the double-blind
portion of the study
•Change in the frequency of rescue short-acting SSA used to treat
bowel-related carcinoid syndrome-symptoms |
Gli endpoint secondari di efficacia sono:
• Variazione dal basale della consistenza delle feci mediata in in tutto il periodo
• Variazione dal basale del numero di episodi di vampate di calore cutanee
• Variazione rispetto al basale nel dolore addominale mediata in tutto il periodo
• Durata, definito come la percentuale di responder con ≥ 25%
riduzione del numero giornaliero di BMS per ≥ 50% del tempo sul parte dello studio in doppio cieco
• Variazione della frequenza di salvataggio a breve durata d'azione di SSA usato per il trattamento dei sintomi intestinali -correlato alla sindrome da carcinoide |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at each visit and the final analysis will be done at the end of the study |
| ad ogni vista e l'analisi finale sarà effettuata alla fine dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| 12 settimane di trattamento in doppio cieco seguite da 36 settimane di trattamento in aperto |
| there is a 12-week double-blind treatment phase and then for 36 weeks |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| due differenti dosi di LX1606 |
| two different doses of LX1606 |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 32 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 32 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
