| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non small-cell lung cancer (NSCLC) |
| carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non small-cell lung cancer |
| tumore polmonare non a piccole cellule |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the antitumor activity of LDK378, as measured by overall response rate (ORR) to LDK378 by investigator assessment |
| Dimostrare l’attività antitumorale di LDK378, misurando il tasso di risposta globale (ORR) a LDK378 mediante valutazione dello sperimentatore |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate response related endpoints as assessed by investigator and Blinded Independent Review Committee (BIRC): - Duration of response (DOR) - Disease control rate (DCR) - Time to response (TTR) To assess ORR by BIRC assessment To evaluate the safety profile of LDK378 To evaluate progression-free survival (PFS) To evaluate overall survival (OS) |
| - Giudicare gli endpoint correlati alla risposta valutati dallo sperimentatore e da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC): durata della risposta (DOR), tasso di controllo della malattia (DCR), tempo alla risposta (TTR); e determinare la ORR mediante valutazione del BIRC. Valutare il profilo di sicurezza d’impiego di LDK378 Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) Valutare la sopravvivenza globale (OS) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of locally advanced or metastatic NSCLC that carries an ALK rearrangement defined as 15% or more positive tumor cells as assessed by the FDA-approved FISH test (Abbott Molecular Inc) using Vysis breakapart probes. 2. Age 18 years or older at the time of informed consent. 3. Patients must have NSCLC that has progressed during prior chemotherapy. 4. Patients must have received cytotoxic chemotherapy to treat their locally advanced or metastatic NSCLC: All patients must have received at least one and a maximum of three prior lines of cytotoxic chemotherapy Prior cytotoxic chemotherapy must include a platinum doublet Prior erlotinib or gefitinib will not count as a line of cytotoxic chemotherapy (i.e. patients may have received prior treatment with these drugs) (Neo-)adjuvant cytotoxic chemotherapy will count as one prior line of treatment if relapse occurred within 12 months from the end of the adjuvant cytotoxic chemotherapy 5. Patients must have archival tissue, collected either at the time of diagnosis of NSCLC or any time since, available as a formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) sample. 6. Patients must have recovered from all toxicities related to prior anticancer therapies to grade ≤ 2 (CTCAE v 4.03). 7. Patients must meet the following laboratory values at the screening visit: Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L Platelets ≥ 75 x 109/L Hemoglobin (Hgb) > 8 g/dL Calculated creatinine clearance (using Cockcroft-Gault formula) > 50 mL/min Total bilirubin < 1.5 x ULN, except for patients with Gilbert’s syndrome, who may only be included if total bilirubin < 3.0 x ULN or direct bilirubin < 1.5 x ULN Aspartate transaminase (AST) < 3 x ULN, except for patients with liver metastasis, who are only included if AST < 5 x ULN Alanine transaminase (ALT) < 3 x ULN, except for patients with liver metastasis, who are only included if AST < 5 x ULN 8. Life expectancy ≥ 12 weeks. 9. World Health Organization (WHO) performance status 0-2. 10. At least one measurable lesion as defined by RECIST v1.1. 11. Written informed consent for the main study must be obtained prior to any screening procedures. If consent cannot be expressed in writing, it must be formally documented and witnessed, ideally via an independent trusted witness. 12. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests and other study procedures. |
| 1.Conferma istologica o citologica della diagnosi di NSCLC in stadio localmente avanzato o metastatico con riarrangiamento di ALK definito dal 15% o più delle cellule tumorali positive, valutato in base al FISH test approvato dalla FDA (Abbott Molecular Inc), utilizzando sonde Vysis break apart. 2.Età uguale o superiore a 18 anni al momento del consenso informato. 3.I pazienti devono essere affetti da NSCLC che ha manifestato progressione durante chemioterapia precedente. 4.I pazienti devono aver ricevuto chemioterapia citotossica per trattare il NSCLC in stadio localmente avanzato o metastatico: •Tutti i pazienti devono aver ricevuto almeno una e un massimo di tre linee precedenti di chemioterapia citotossica •La chemioterapia citotossica precedente deve includere una doppietta a base di platino •La terapia precedente con erlotinib o gefitinib non sarà calcolata come una linea di chemioterapia citotossica (ossia, i pazienti potrebbero aver ricevuto un trattamento precedente con questi farmaci.) •La chemioterapia citotossica (neo)adiuvante sarà calcolata come una linea precedente di trattamento se la recidiva si è manifestata entro 12 mesi dalla fine della chemioterapia citotossica adiuvante 5.I pazienti devono avere a disposizione un campione di tessuto tumorale archiviato, prelevato al momento della diagnosi di NSCLC o in qualsiasi momento successivo; deve trattarsi di un campione fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE). 6.I pazienti devono aver presentato risoluzione a Grado <= 2 (CTCAE v 4.03) di tutte le tossicità correlate alle terapie antitumorali precedenti. Questo criterio non si applica ai pazienti con nausea/vomito di Grado 2 e/o diarrea di Grado 2, nonostante terapia di supporto ottimale, ai quali non sarà consentito partecipare allo studio. I pazienti con alopecia di qualsiasi grado possono entrare nello studio. 7.Presenza dei seguenti valori degli esami di laboratorio alla visita di screening: •Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 109/L •Piastrine >= 75 x 109/L •Emoglobina (Hgb) > 8 g/dl •Clearance della creatinina calcolata (in base alla formula di Cockcroft-Gault) > 50 mL/min •Bilirubinemia totale < 1,5 x ULN, a eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è < 3,0 x ULN o la bilirubina diretta < 1,5 x ULN. •Aspartato transaminasi (AST) < 3 x ULN, a eccezione dei pazienti con metastasi epatiche che saranno inclusi solo se AST < 5 x ULN •Alanina transaminasi (ALT) < 3 x ULN a eccezione dei pazienti con metastasi epatiche che saranno inclusi solo se AST < 5 x ULN 8.Aspettativa di vita >= 12 settimane. 9.World Health Organization (WHO) performance status 0-2. 10.Almeno una lesione misurabile definita in base a RECIST v1.1. 11.I pazienti devono fornire il proprio consenso informato scritto allo studio principale, che deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening. Se non è possibile ottenere il consenso scritto dal paziente, ciò deve essere documentato ufficialmente tramite un testimone, idealmente un testimone indipendente attendibile. 12.Disponibilità e capacità di aderire allo schema delle visite, ai programmi di trattamento, agli esami di laboratorio e alle altre procedure previste dallo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Prior treatment with crizotinib, or any other ALK inhibitor investigational agent, for NSCLC 2. Patients with symptomatic central nervous system (CNS) metastases who are neurologically unstable or have required increasing doses of steroids within the 2 weeks prior to study entry to manage CNS symptoms. 3. History of carcinomatous meningitis. 4. Presence or history of a malignant disease other than NSCLC that has been diagnosed and/or required therapy within the past 3 years. 5. Clinically significant, uncontrolled heart disease, such as: • Unstable angina within 6 months prior to screening • Myocardial infarction within 6 months prior to screening • History of documented congestive heart failure (New York Heart Association functional classification III-IV) • Uncontrolled hypertension defined by a Systolic Blood Pressure (SBP) ≥ 160 mm Hg and/or Diastolic Blood Pressure (DBP) ≥ 100 mm Hg, with or without antihypertensive medication. Initiation or adjustment of antihypertensive medication (s) is allowed prior to screening • Ventricular arrhythmias • Supraventricular and nodal arrhythmias not controlled with medication • Other cardiac arrhythmia not controlled with medication • Corrected QT (QTc) > 470 msec using Fredericia correction (QTcF) on the screening ECG 6. Radiotherapy ≤ 2 weeks prior to starting the study treatment or patients who have not recovered from radiotherapy-related toxicities. Palliative radiotherapy for bone lesions ≤ 2 weeks prior to starting study treatment is allowed. 7. Major surgery (e.g., intra-thoracic, intra-abdominal or intra-pelvic) within 4 weeks prior (2 weeks for resection of brain metastases) to starting study drug or who have not recovered from side effects of such procedure. Video-assisted thoracic surgery (VATS) and mediastinoscopy will not be counted as major surgery and patients can be enrolled in the study ≥1 week after the procedure. 8. Patients receiving treatment with medications that meet one of the following criteria and that can not be discontinued at least 1 week prior to the start of treatment with LDK378 and for the duration of the study:• Strong inhibitors or strong inducers of CYP3A4/5 (Appendix I) • Medications with a low therapeutic index that are primarily metabolized by CYP3A4/5, CYP2C8 and/or CYP2C9 (Appendix I) 9. Impairment of GI function or GI disease that may significantly alter the absorption of LDK378 (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, or malabsorption syndrome). 10. Patients who are currently receiving treatment with warfarin sodium (Coumadin) or any other coumarin-derivative anticoagulants. 11. Patients receiving unstable or increasing doses of corticosteroids. If patients are on corticosteroids for endocrine deficiencies or tumor-associated symptoms, dose must have been stabilized (or decreasing) for at least 5 days before first dose of study treatment. 12. Patients receiving treatment with any enzyme-inducing anticonvulsant (Appendix I) that cannot be discontinued at least 1 week before first dose of study treatment, and for the duration of the study. Patients on non enzyme-inducing anticonvulsants are eligible. 13. Investigational agents within 4 weeks or ≤ 10 x half life of the agent (whichever is longer) before first dose of study treatment. 14. Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test. 15. Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective contraception during the study and for 30 days after stopping treatment. |
| 1.Trattamento precedente con crizotinib o qualsiasi altro trattamento sperimentale con un inibitore di ALK per il NSCLC. 2.Pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che non sono stabili dal punto di vista neurologico o che hanno richiesto dosi crescenti di corticosteroidi nelle 2 settimane precedenti l’ingresso nello studio per la gestione dei sintomi del SNC. 3.Anamnesi positiva per meningite carcinomatosa. 4.Evidenza attuale o pregressa di neoplasia diversa da NSCLC che è stata diagnosticata e/o ha richiesto trattamento nei 3 anni precedenti. 5.Cardiopatia clinicamente rilevante, non controllata quale: •Angina instabile nei 6 mesi precedenti lo screening •Infarto miocardico nei 6 mesi precedenti lo screening •Anamnesi positiva per insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale New York Heart Association III o IV) •Ipertensione non controllata definita da pressione sistolica (PAS) >= 160 mm Hg e/o pressione diastolica >= 100 mm Hg, con o senza farmaci antiipertensivi. Prima dello screening è consentito l’inizio della terapia antiipertensiva o il suo aggiustamento •Aritmia ventricolare •Aritmia sopraventricolare o nodale non controllata dal trattamento farmacologico •Altre aritmie cardiache non controllate dal trattamento •QT corretto (QTc) > 470 msec utilizzando la formula di Fredericia (QTcF) all’ECG di screening 6.Pazienti sottoposti a radioterapia <= 2 settimane prima dell’inizio della somministrazione del trattamento in studio o che non hanno presentato guarigione dagli effetti collaterali correlati alla radioterapia. E’ consentita la radioterapia palliativa per le lesioni ossee eseguita <= 2 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio. 7.Intervento chirurgico maggiore (ad es. toracico, addominale o pelvico) nelle 4 settimane precedenti (2 settimane per la rimozione delle metastasi cerebrali) l’inizio della somministrazione del trattamento in studio o che non hanno presentato guarigione dagli effetti collaterali di tale procedura. 8.Pazienti in trattamento con farmaci che soddisfano uno dei criteri riportati di seguito e che non possono essere sospesi almeno 1 settimana prima dell’inizio del trattamento con LDK378 e per la durata dello studio: •Forti inibitori o forti induttori del CYP3A4/5 (vedi Appendice I) •Farmaci con un indice terapeutico basso che sono principalmente metabolizzati da CYP3A4/5, CYP2C8 e/o CYP2C9 (vedi Appendice I) 9.Compromissione della funzionalità gastrointestinale o patologia gastrointestinale che possono alterare significativamente l’assorbimento di LDK378 (ad es: colite ulcerosa, nausea non controllata, vomito, diarrea, o sindrome da malassorbimento). 10.Pazienti che stanno attualmente assumendo trattamento con warfarin sodio (Coumadin) o qualsiasi altro anticoagulante derivato coumarinico. 11.Pazienti in trattamento con dosi non stabili o crescenti di corticosteroidi. 12.Pazienti in trattamento con qualsiasi anticonvulsivante induttore enzimatico (vedi Appendice I) che non può essere sospeso almeno 1 settimana prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio e per l’intera durata dello studio. I pazienti in trattamento con antiepilettici non induttori enzimatici sono eleggibili. 13.Farmaci sperimentali entro 4 settimane o <= 10 x emivita del farmaco (qualunque sia superiore) prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio. 14.Donne in gravidanza o in allattamento. La gravidanza viene definita dallo stato successivo al concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test per l’hCG positivo. 15.Donne potenzialmente fertili, definite come tutte le donne che fisiologicamente possono concepire, a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 30 giorni dopo la sospensione del trattamento in studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR per RECIST v1.1 calculated as the proportion of patients with a best overall response defined as complete response or partial response (CR+PR) as assessed by investigator |
| ORR per RECIST v1.1 calcolato come la proporzione di pazienti con un miglior risposta complessiva definita come risposta completa o risposta parziale (CR + PR) secondo valutazione dello sperimentatore |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 cycles of 28 days up to 24 weeks |
| per 6 cicli da 28 giorni fino a 24 settimane |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - DOR, calculated as the time from the date of the first documented CR or PR to the first documented progression or death due to underlying cancer, by investigator and BIRC assessment - DCR, calculated as the proportion of patients with best overall response of CR, PR, or SD, by investigator and BIRC assessment - TTR, calculated as the time from first dose of LDK378 to first documented response (CR+PR), by investigator and BIRC assessment - ORR (CR+PR) per RECIST v1.1 as assessed by BIRC - Adverse events and laboratory abnormalities - PFS, defined as time from first dose of LDK378 to progression or death due to any cause, as assessed by BIRC and investigator assessment - OS, defined as time from first dose of LDK378 to death due to any cause |
| - DOR, calcolato come il tempo dalla data della prima CR documentata o PR per la prima progressione documentata o morte dovuta la tumore, valutato dallo sperimentatore e da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC). - DCR, calcolato come la percentuale di pazienti con la migliore risposta globale di CR, PR, o SD, valutato dallo sperimentatore e da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC). - TTR, calcolata come il tempo dalla prima dose di LDK378 alla prima risposta documentata (CR + PR), valutato dallo sperimentatore e da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC). - ORR (CR + PR) per v1.1 RECIST valutata da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC). - Gli eventi avversi e anomalie di laboratorio - PFS, definito come il tempo dalla prima dose di LDK378 alla progressione o morte per qualsiasi causa, valutato dallo sperimentatore e da un comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC). - OS, definita come il tempo dalla prima dose di LDK378 alla morte per qualsiasi causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 cycles of 28 days up to 24 weeks for all |
| per 6 cicli da 28 giorni fino a 24 settimane per ogni endpoint |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will end once at least 75% of patients have died. Patients continuing to derive benefit from the study treatment at the end of the study in the opinion of the investigator will be able to continue receiving LDK378 on a separate protocol |
| Lo studio si concluderà quando almeno il 75% dei pazienti sono morti. Secondo il giudizio dello sperimentatore, i pazienti che continuano a beneficiare del trattamento potranno continuare a ricevere LDK378 in un protocollo separato. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 20 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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