E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Locally recurrent and/or metastatic triple negative breast cancer |
carcinoma mammario triplo negativo localmente recidivante e / o metastatico |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Breast cancer |
Tumore al seno |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10006193 |
E.1.2 | Term | Breast cancer NOS recurrent |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10027475 |
E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare progression free survival (PFS) of subjects treated with tivozanib hydrochloride in combination with paclitaxel vs subjects treated with placebo in combination with paclitaxel. |
Per confrontare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei soggetti trattati con Tivozanib cloridrato in combinazione con paclitaxel vs soggetti trattati con placebo in combinazione con paclitaxel. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess ORR (objective response rate) and duration of response (DoR) of subjects treated with tivozanib hydrochloride in combination with paclitaxel vs placebo in combination with paclitaxel.
• To assess overall survival (OS) of subjects treated with tivozanib hydrochloride in combination with paclitaxel vs placebo in combination with paclitaxel.
• To evaluate safety and tolerability of tivozanib hydrochloride in combination with paclitaxel vs placebo in combination with paclitaxel.
• To assess the pharmacokinetics (PK) of tivozanib hydrochloride and paclitaxel when administered in combination.
• To evaluate the hypoxia signature as a predictive biomarker of tivozanib hydrochloride response and establish the optimal cut-off to identify biomarker positive and negative subgroups.
• To evaluate Quality of Life (QoL). |
•Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (duration of response, DoR) dei soggetti trattati con tivozanib cloridrato in combinazione con paclitaxel rispetto a placebo in combinazione con paclitaxel.
•Valutare la sopravvivenza complessiva (OS) dei soggetti trattati con tivozanib cloridrato in combinazione con paclitaxel rispetto a placebo in combinazione con paclitaxel.
•Valutare la sicurezza e la tollerabilità di tivozanib cloridrato in combinazione con paclitaxel rispetto a placebo in combinazione con paclitaxel.
•Valutare la farmacocinetica (PK) di tivozanib cloridrato e paclitaxel quando somministrati in combinazione.
•Valutare una firma di espressione genica dell’ipossia come biomarcatore predittivo della risposta a tivozanib cloridrato e stabilire il valore di cut-off ottimale per l’identificazione di sottogruppi positivi e negativi a questo biomarcatore.
•Valutare la qualità della vita (Quality of Life, QoL). |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. ≥ 18 year old females
2. Subjects with unresectable locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC)
3. Histologically or cytologically confirmed TNBC; Estrogen Receptor (ER), Progesterone Receptor (PR) and Human Epithelial Receptor-2 (HER2) negative by IHC. For ER and PR, a score of <1% positive nuclei will be considered negative. A HER2 IHC score of 0 or 1+ is considered negative. A HER2 IHC score of 2+ will be considered negative only if verified by FISH. Local laboratory analysis will be used for eligibility; central laboratory confirmation will be performed retrospectively.
4. Measurable disease per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST], Version 1.1.
5. ECOG performance status of 0 or 1.
6. A female is eligible to participate if she is of non-childbearing potential or has documentation of a negative pregnancy test within 7 days prior to the start of the study treatment. Sexually active pre-menopausal female subjects must agree to use adequate, highly effective contraceptive measures, while on study and for 30 days after the last dose of last study drug. Effective birth control includes (a) intrauterine device (IUD) plus one barrier method; (b) oral, implantable or injectible contraceptive plus one barrier method; or (c) 2 barrier methods. Effective barrier methods are male or female condoms, diaphragms, and spermicides (creams or gels that contain a chemical to kill sperm).
7. Confirmed available archival tumor tissue. If more than one biopsy is available, the most recent is preferred.
8. Ability to give written informed consent and comply with protocol requirements, including drug treatments and follow-up procedures. |
1. Sesso femminile, età ≥ 18 anni.
2. TNBC localmente recidivante o metastatico, non resecabile.
3. TNBC confermato all’esame istologico o citologico; negativo al recettore estrogenico (Estrogen Receptor, ER), al recettore progestinico (Progesterone Receptor, PR) e al recettore per il fattore di crescita epiteliale umano 2 (Human Epithelial Receptor-2, HER2) all’esame di immunoistochimica (IHC). Per ER e PR, sarà considerato negativo un risultato pari a < 1% di nuclei positivi. Il tumore sarà considerato HER2 negativo con un punteggio di 0 o 1+ all’esame IHC. Un punteggio IHC di 2+ sarà considerato HER2 negativo solo dopo verifica tramite ibridazione fluorescente in situ (FISH). Le analisi per stabilire l’idoneità dei soggetti saranno condotte in laboratori locali; la conferma tramite laboratorio centrale sarà eseguita retrospettivamente.
4. Malattia misurabile in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST), versione 1.1
5. Stato prestazionale ECOG 0 o 1
6. Un soggetto di sesso femminile sarà idoneo a partecipare se non in età fertile o se in possesso di referto negativo del test di gravidanza eseguito nei 7 giorni precedenti all’inizio del trattamento dello studio. I soggetti di sesso femminile in età pre-menopausale sessualmente attivi dovranno acconsentire ad adottare misure contraccettive adeguate e altamente efficaci durante lo studio e nei 30 giorni successivi alla somministrazione dell’ultima dose dell’ultimo farmaco somministrato nello studio. Misure contraccettive efficaci sono: (a) dispositivo intrauterino (IUD) più un metodo di barriera; (b) contraccettivo orale, impiantabile o iniettabile più un metodo di barriera; oppure (c) 2 metodi di barriera. Per metodi di barriera efficaci si intendono preservativi maschili o femminili, diaframmi e spermicidi (creme o gel contenenti sostanze chimiche in grado di uccidere gli spermatozoi).
7. Conferma di tessuto tumorale archiviato disponibile. In caso di più campioni bioptici disponibili, la preferenza andrà al campione più recente.
8. Capacità di fornire il consenso informato scritto e di attenersi ai requisiti previsti dal protocollo, inclusi i trattamenti farmacologici e le procedure di follow-up.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any prior systemic therapy (including chemotherapy, signal transduction inhibitors and monoclonal antibodies, immunotherapy, bevacizumab, any investigational or licensed drug that targets VEGF or VEGF receptors/pathway or are mammalian target of rapamycin [mTOR] inhibitors) for treatment of advanced or mBC.
2. Major surgical procedure within 4 weeks prior to administration of first dose of study drug; radiotherapy or minor surgical procedure within 2 weeks prior to administration of first dose of study drug; inadequate recovery from prior therapy or surgical procedure;
3. Untreated central nervous system metastases
Note: Subjects with previously treated (radiotherapy or surgery) brain metastasis that have been stable off steroids or enzyme-inducing anti-epileptic drugs for at least 3 months following prior treatment may be enrolled.
4. Any of the following hematologic and coagulation abnormalities:
• Hemoglobin < 9.0 g/dL;
• Absolute neutrophil count (ANC) < 1500 per mm3;
• Platelet count < 100,000 per mm3;
5. Any of the following serum chemistry and urinalysis abnormalities:
• Total bilirubin > 1.5 × ULN;
• Aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2.5 × ULN (or > 5 × ULN for subjects with liver metastasis);
• Alkaline phosphatase > 2.5 × ULN (or > 5 × ULN for subjects with liver or bone metastasis);
• Creatinine > 2.0 × ULN;
• Proteinuria > 2+ by urinalysis or urine dipstick.
6. Significant cardiovascular disease, including:
• Symptomatic Left Ventricular Dysfunction or Baseline left ventricular ejection fraction (LVEF) by multigated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO) of <50%;
• Uncontrolled hypertension: systolic blood pressure > 140 mmHg and/or diastolic blood pressure > 90 mmHg documented on 2 consecutive measurements taken at least 24 hours apart;
• Myocardial infarction, or unstable angina within 6 months prior to administration of first dose of study drug;
• History of Class III or IV congestive heart failure, as defined by the New York Heart Association;
• History of serious ventricular arrhythmia (ie, ventricular tachycardia or ventricular fibrillation);
• Cardiac arrhythmias requiring anti-arrhythmic medications (except for atrial fibrillation that is well controlled with anti-arrhythmic medication; and/or
• Coronary or peripheral artery bypass graft within 6 months of screening.
7. Severe peripheral neuropathy, defined as ≥ Grade 2 (per CTCAE Version 4.0)
8. Non-healing wound, bone fracture, or skin ulcer
9. Active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, or other gastrointestinal condition with increased risk of perforation; history of abdominal fistula, gastrointestinal perforation, or intra-abdominal abscess within 4 weeks prior to administration of first dose of study drug.
10. Serious/active infection or infection requiring parenteral antibiotics
11. Significant arterial or venous thromboembolic or vascular disorders within 6 months prior to administration of first dose of study drug, including but not limited to:
• Deep vein thrombosis;
• Pulmonary embolism
• Cerebrovascular accident (CVA) or transient ischemic attack (TIA);
• Peripheral ischemia > Grade 2 (per CTCAE Version 4.0).
12. Significant bleeding disorders within 6 months prior to administration of first dose of study drug, including but not limited to:
• Hematemesis, hematochezia, melena or other gastrointestinal bleeding ≥ Grade 2 (per CTCAE Version 4.0);
- Hemoptysis or other pulmonary bleeding ≥ Grade 2 (per CTCAE Version 4.0);
- Hematuria or other genitourinary bleeding ≥ Grade 2 (per CTCAE Version 4.0).
13. Currently active second primary malignancy, including hematologic malignancies (leukemia, lymphoma, multiple myeloma, etc.), other than non-melanoma skin cancers and in situ cervical cancer. Subjects are considered to have a currently active malignancy if they have completed anti-cancer therapy and have not been disease free for > 2 years.
14. Pregnant or lactating females.
15. History of genetic or acquired immune suppression disease such as human immunodeficiency virus (HIV); subjects on immune suppressive therapy for organ transplant. Previously known chronic hepatitis B or hepatitis C infection.
16. Life-threatening illness or organ system dysfunction compromising safety evaluation.
17. Inability to swallow pills, malabsorption syndrome or gastrointestinal disease that severely affects the absorption of study drugs, major resection of the stomach or small bowel, or gastric bypass procedure. Subjects with gastric band (eg LAP-BAND®) will be allowed.
18. Known hypersensitivity to drugs chemically related to paclitaxel or its excipients (eg Cremophor®EL).
19. Psychiatric disorder or altered mental status precluding informed consent or protocol-related testing. |
1.Una qualsiasi pregressa terapia sistemica per il trattamento di carcinoma mammario recidivante o metastatico.
2.Intervento di chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti, oppure radioterapia o intervento chirurgico minore nelle 2 settimane precedenti alla somministrazione della prima dose del farmaco dello studio; recupero insufficiente da pregresso trattamento o intervento chirurgico.
3.Presenza di metastasi non trattate a carico del sistema nervoso centrale.
4.Presenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie ematologiche e della coagulazione:
•emoglobina < 9,0 g/dl;
•conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) < 1500/mm3;
•conta piastrinica < 100.000/mm3.
5.Presenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie all’esame ematochimico e all’analisi delle urine:
•bilirubina totale > 1,5 x ULN;
•aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN in soggetti con metastasi epatica);
•fosfatasi alcalina > 2,5 × ULN (o > 5 × ULN in soggetti con metastasi epatica od ossea);
•creatinina > 2,0 × ULN;
•proteinuria > 2+ all’analisi delle urine o allo stick urinario.
6.Malattia cardiovascolare significativa, come:
•disfunzione ventricolare sinistra sintomatica o frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) al basale < 50%, rilevata al basale mediante scansione ad acquisizione multipla(MUGA) o ecocardiogramma (ECO);
•ipertensione non controllata: pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg documentata in 2 misurazioni consecutive eseguite ad almeno 24 ore di distanza;
•infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti alla somministrazione della prima dose del farmaco dello studio;
•anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo le definizioni della New York Heart Association;
•anamnesi di aritmia ventricolare grave
•aritmie cardiache che richiedono il ricorso a farmaci antiaritmici (ad eccezione di fibrillazione atriale ben controllata con farmaco antiaritmico);
•intervento di bypass arterioso coronarico o periferico eseguito nei 6 mesi precedenti allo screening.
7.Neuropatia periferica grave, definita digrado ≥ 2 (secondo CTCAE, versione 4.0).
8.Ferite che non guariscono, fratture ossee o ulcere cutanee.
9.Ulcera peptica in fase attiva, malattie infiammatorie croniche intestinali, colite ulcerosa o altra patologia gastrointestinale con aumento del rischio di perforazione; anamnesi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intraddominale nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione della prima dose del farmaco dello studio.
10.Infezione grave/attiva o infezione che richiede il ricorso ad antibiotici parenterali.
11.Patologie vascolari o tromboemboliche arteriose o venose significative nei 6 mesi precedenti alla somministrazione della prima dose del farmaco dello studio, comprese, ma non limitate, a:
•trombosi venosa profonda;
•embolia polmonare;
•accidente cerebrovascolare (cerebrovascular accident, CVA) o attacco ischemico transitorio (transient ischemic attack, TIA);
•ischemia periferica di grado >2 (secondo CTCAE, versione 4.0).
12.Disturbi emorragici significativi nei 6 mesi precedenti alla somministrazione della prima dose del farmaco dello studio, compresi, ma non limitati, a:
•ematemesi, ematochezia, melena o altra emorragia gastrointestinale di grado >=2 (secondo CTCAE, versione 4.0);
•emottisi o altra emorragia polmonare di grado>=2 (secondo CTCAE, versione 4.0);
•ematuria o altra emorragia urogenitale di grado >=2 (secondo CTCAE, versione 4.0).
13.Seconda malattia tumorale primaria attualmente in fase attiva, incluse le neoplasie ematologiche (leucemia, linfoma, mieloma multiplo ecc.), diversa da carcinoma cutaneo non di tipo melanoma e carcinoma cervicale in situ. I soggetti sono considerati come affetti da malattia tumorale attualmente in fase attiva se hanno completato una terapia antitumorale e non sono liberi da malattia da > 2 anni.
14.Donne in stato di gravidanza o allattamento.
15.Anamnesi di immunodepressione genetica o acquisita, come immunodeficienza da HIV; soggetti in terapia immunosoppressiva per trapianto d’organo. Infezione cronica pregressa da virus dell’epatite B o C.
16.Patologia potenzialmente letale o disfunzione d’organo che inficia le valutazioni di sicurezza.
17.Incapacità di deglutire pillole, sindrome da malassorbimento o malattia gastrointestinale con grave compromissione dell’assorbimento dei farmaci dello studio, resezione maggiore dello stomaco o dell’intestino tenue, intervento di bypass gastrico. Sarà consentita la partecipazione a soggetti con banda gastrica.
18.Ipersensibilità nota a farmaci chimicamente affini a paclitaxel o ai suoi eccipienti (per es. Cremophor®EL).
19.Disturbo psichiatrico o alterazione dello stato mentale che impedisca il consenso informato o la conduzione degli esami previsti dal protocollo.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression free survival (PFS) |
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS is defined as the time from randomization to progression or death and will be evaluated throughout the duration of the study |
La PFS viene definita come il tempo dalla randomizzazione alla PD o al decesso e sarà valutata per tutta la durata dello |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Objective response rate (ORR - the proportion of subjects with a best response of CR or PR) and overall survival (OS) |
Tasso di risposta obiettiva (ORR - la proporzione di soggetti con una miglior risposta di CR o PR) e la sopravvivenza globale (OS) |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Throughout the duration of the study.
Final OS analysis will take place after all subjects have been lost to follow up or have died, or when 3 years have passed after the last subject was randomized, or when the 103rd OS event has occurred, whichever occurs first. |
Per tutta la durata dello studio.
L’analisi finale della OS sarà effettuata quando tutti i soggetti saranno persi al follow-up o deceduti, quando saranno trascorsi 3 anni dalla randomizzazione dell’ultimo soggetto, oppure quando si sarà verificato il 103o evento OS (a seconda dell’evento che si verificherà per primo). |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Bahamas |
Canada |
Ghana |
Italy |
Korea, Democratic People's Republic of |
Spain |
Taiwan |
Thailand |
Ukraine |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
ultima visita dell'ultimo paziente |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |