| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic infection with HCV - genotype 1 |
| epatite C cronica genotipo 1. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic infection with Hepatitis C virus |
| epatite C cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008912 |
| E.1.2 | Term | Chronic hepatitis C |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Aim of the trial is to confirm efficacy and safety of treatment with 600 mg of BID BI 207127 in combination with 120 mg QD Faldaprevir (previously called BI 201335) and RBV for 16 and 24 weeks in target chronically infected HCV GT1 treatment naïve patients, including patients with compensated cirrhosis. This ''target'' population excludes GT1a infected patients with the host IL28B rs12979860 CT or TT (non-CC) genotypes. Primary objective of the trial is to determine if there is a clinically meaningful difference between 16- and 24-week treatment durations. |
| Lo scopo dello studio e' confermare l'efficacia e la sicurezza di un trattamento con BI 201227 600 mg BID in combinazione con Faldaprevir (BI 201335) 120 mg QD e Ribavirina per 16 e 24 settimane, in pazienti naive affetti da epatite C cronica genotipo 1 (1b oppure 1a, 1a/b, 1 con sottotipo non definito e IL28B CC), incluso un gruppo separato di pazienti con cirrosi compensata trattati per 24 settimane in aperto. L'obiettivo primario e' determinare se c'e' una differenza clinicamente significativa tra le 16 e le 24 settimane di trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To determine if a minimum historical target SVR12 rate of 71% can be achieved by the combination treatments of BI 207127, Faldaprevir and RBV, including patients with compensated cirrhosis. |
| L'obiettivo secondario e' determinare se il minimo storico del tasso di risposta virologica sostenuta a 12 settimane di 71% puo' essere ottenuto dalla triplice terapia di combinazione con BI 207127, Faldaprevir e Ribavirina nella popolazione selezionata per questo studio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Chronic hepatitis C infection, diagnosed by by positive anti-HCV antibodies and detected HCV RNA at screening in addition to at least one of the following: a. positive anti-HCV antibodies or detected HCV RNA at least 6 months prior to screening, OR b. liver biopsy indicating chronic HCV infection, OR c. history of elevated alanine aminotransferase (ALT) levels at least 6 months prior to screening. 2. HCV infection of sub-GT1b confirmed by genotypic testing at screening, or HCV infection of sub-GT1a, GT1 with undefined subtype or 1a/1b subtype confirmed by genotypic testing at screening in patients with host IL-28b CC genotype. 3. Treatment naïve defined as: a. no prior treatment with any interferon, pegylated interferon, and /or ribavirin and b. no prior treatment with at least one dose of any other licensed or investigational antiviral agent for acute or chronic hepatitis C infection 4. Plasma HCV RNA ≥ 1,000 IU/mL at screening 5. Liver biopsy within three years or fibroscan within 6 months prior to randomisation. Note: patients with a liver biopsy performed 3 or more years or fibroscan performed 6 months or more prior to randomisation demonstrating cirrhosis do not need to repeat a liver biopsy or fibroscan. Patients with a liver biopsy performed 3 or more years (or fibroscan performed 6 months or more) prior to randomisation, negative for the presence of cirrhosis need to repeat the liver biopsy or fibroscan, with the result available before randomisation visit. 6. Age 18 – 75 years (inclusive) 7. Female patients a. with documented hysterectomy, or b. who have had both ovaries removed, or c. with documented tubal ligation, or d. who are post-menopausal with last menstrual period at least 12 months prior to screening, or e. of childbearing potential with a negative serum pregnancy test at screening and on Day 1 (Visit 2), that agree to use two non-hormonal methods of birth control from the date of screening until 7 months after the last dose of ribavirin. They must not breast-feed at any time from the date of screening until 7 months after the last dose of ribavirin. Accepted methods of contraception for females in this trial are diaphragm with spermicide substances, intrauterine devices, cervical caps and condoms. Note: Systemic hormonal contraceptives may not be as effective in women taking BI 207127/FDV combination therapy and are not accepted methods of contraception in the study. OR: Male patients a. who are documented to be sterile, or b. who consistently and correctly use a condom while their female partners (if of child-bearing potential) agree to use one of the appropriate medically accepted methods of birth control from the date of screening until 7 months after the last dose of ribavirin, and c. without pregnant female partners. It is in the responsibility of the male patient to ensure that his partner (or partners) is not pregnant prior to enrolment into the study or becomes pregnant during the treatment and follow-up phase. Female partners of childbearing potential must perform monthly pregnancy tests from the date of screening until 7 months after the last dose of ribavirin (tests will be provided by the sponsor). 8. Signed informed consent form prior to trial participation. |
| 1. Infezione cronica da HCV diagnosticata per sieropositivita' agli anticorpi anti-HCV e rilevamento di HCV-RNA allo screening in aggiunta a: a) sieropositivita' agli anticorpi anti-HCV o rilevamento di HCV-RNA almeno sei mesi prima dello screening oppure b) biopsia epatica consistente con infezione cronica da HCV, oppure c) storia di elevati livelli di ALT nei sei mesi precedenti lo screening; 2. Infezione da HCV genotipo 1b oppure genotipo 1a, 1 non definito, misto 1a/1b (con genotipo Il28B CC), confermata dal test del genotipo allo screening; 3. Pazienti che non hanno mai ricevuto terapia con Interferone, Interferone Peghilato (PegIFN) e Ribavirina oppure PegIFN/RBV e che non hanno mai ricevuto una dose di un agente antivirale gia' approvato oppure ancora sperimentale per il trattamento di epatite C acuta o cronica; 4. HCV-RNA plasmatico >= 1000 UI/ml allo screening; 5. Documentazione di biopsia epatica effettuata nei 3 anni o Fibroscan nei 6 mesi antecedenti la randomizzazione. Se la documentazione e' antecedente il test non deve essere ripetuto se documenta la cirrosi, mentre deve essere ripetuto in assenza di cirrosi ed il risultato del test deve essere disponibile prima della randomizzazione; 6. Eta' compresa tra i 18 e i 75 anni (inclusi);7. Pazienti di sesso femminile: a) con isterectomia documentata, oppure b) con rimozione di entrambe le ovaie, oppure c) con legatura delle tube documentata, oppure d) in post-menopausa (ultima mestruazione 12 mesi prima dello screening), oppure e) in eta' fertile con un test di gravidanza su siero negativo allo screening e al giorno 1 (visita 2) che, se sessualmente attive, acconsentono ad utilizzare un metodo contraccettivo clinicamente accettato (diaframma con spermicida, spirale intrauterina, cappuccio cervicale e preservativo) dallo screening fino ad almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di Ribavirina, oltre all'uso sistematico e corretto del preservativo da parte del partner. La paziente inoltre acconsente a non allattare dallo screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di Ribavirina. I contraccettivi ormonali sistemici potrebbero non essere efficaci se assunti con la combinazione BI 207127 e Faldaprevir, non sono quindi considerati come metodo di contraccezione accettato durante la partecipazione alla sperimentazione; Pazienti di sesso maschile che: a) sono sterili (sterilita' documentata), b) non hanno una partner incinta e usano sistematicamente e in modo corretto il preservativo, mentre le loro partner femminili, se in eta' fertile, usano un metodo di contraccezione clinicamente accettabile dallo screening fino ad almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di Ribavirina. E' responsabilita' del paziente assicurarsi che la partner non sia incinta prima della visita di screening e che non subentri una gravidanza durante lo studio e nel periodo di osservazione successivo. Le partner in eta' fertile dovranno sottoporsi a un test di gravidanza mensile dalla visita di screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di Ribavirina (i test saranno forniti dallo sponsor dello studio); 8. Consenso informato firmato in conformita' alle GCP e alle normative locali prima della partecipazione alla sperimentazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. HCV infection of mixed genotype (1/2, 1/3, and 1/4) diagnosed by genotypic testing at screening. 2. HCV subtype 1a, GT1 undefined or 1a/1b in patients with IL28b non-CC polymorphism 3. Evidence of liver disease mainly due to causes other than chronic HCV infection such as autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis, hemochromatosis or Wilson‟s disease. Note: patients with steatosis as part of the histologic findings on liver biopsy are not excluded. 4. HIV-1 or HIV-2 infection 5. Hepatitis B virus (HBV) infection based on presence of HBs-Ag 6. Evidence of decompensated liver disease or history of decompensated liver disease, defined as history of ascites, hepatic encephalopathy, bleeding esophageal varices or any other evidence of previous decompensation 7. International Normalized Ratio (INR) of >=1.7 8. Serum albumin <=3.5 g/dL 9. Serum total bilirubin >2.0 times the upper limit of normal (ULN) with ratio of direct/indirect > 1. Patients with Gilbert's syndrome are not excluded. 10. Active or suspected malignancy or history of malignancy within the last 5 years (with the exception of appropriately treated basal cell carcinoma of the skin or in situ carcinoma of the uterine cervix) 11. Patients with ongoing or historical photosensitivity or recurrent rash 12. History of alcohol or drug abuse (except cannabis) within the past 12 months 13. Body mass index <18 or > 35 kg/m2 14. Usage of any investigational drugs within 28 days prior to randomisation, or the planned usage of an investigational drug during the course of the current study 15. Known hypersensitivity to any ingredient of the study drugs 16. A condition that is insufficiently diagnosed, treated or clinically unstable which in the opinion of investigator may put the patient at risk because of participation in this study, influence the results of this study, or limit the patient's ability to participate in this study 17. Alpha fetoprotein value >100ng/mL at screening; if > 20ng/mL and <= 100ng/mL, patients can be included if there is no evidence of liver cancer in an appropriate imaging study within 6 months prior to randomisation 18. A history of severe pre-existing cardiac disease, including unstable or uncontrolled cardiac disease (e.g. congestive heart failure, myocardial infarction, unstable angina and arrhythmic disorders) current or within the previous 12 months before randomisation 19. Received concomitant hematopoietic growth factor, or immunomodulatory treatment within 28 days prior to randomisation 20. Received silymarin (milk thistle) or glycyrrhizin or Sho-saiko-to (SST) within 28 days prior to randomisation or any medication listed in a restricted medication list provided in ISF within 28 days prior to randomisation, with the exception of parenteral analgesics used during liver biopsy procedure.The following exclusion criteria are potential contraindications for the use of PegIFN +/- RBV (for rationale please cf. Section 3.2) 21. Pre-existing psychiatric conditions including but not limited to severe depression or hospitalization for depression, suicidal ideation and attempted suicide, schizophrenia, bipolar illness, severe anxiety or personality disorder, a period of disability or impairment due to a psychiatric disease current or within the previous 3 years before randomisation 22. Abnormal thyroid function that cannot be controlled effectively by medication 23. Active autoimmune-mediated disease (e.g., Crohn's disease, ulcerative colitis, idiopathic thrombocytopenic purpura, systemic lupus erythematosus, autoimmune hemolytic anemia, scleroderma, severe psoriasis) 24. Requirement for chronic systemic corticosteroids (nasal or pulmonary steroids will be allowed); For the others criteria, please, referred to the protocol |
| 1. Infezione da HCV di genotipo misto (1/2, 1/3, e 1/4) diagnosticata con test del genotipo allo screening; 2. Infezione da HCV di genotipo1a, 1 non definito e 1 misto con polimorfismo IL28B CT o TT; 3. Evidenza di malattia epatica non imputabile all'infezione cronica da HCV, incluso ma non limitato a emocromatosi, malattia di Wilson o malattie epatiche autoimmuni, cirrosi biliare primaria; la steatosi diagnosticata durante la biopsia non rappresenta un criterio di esclusione; 4. Co-infezione da HIV-1 o HIV-2; 5. Infezione da epatite B (HBV) con HbsAg positivo; 6. Patologia epatica scompensata presente o passata, come evidenziato da ascite, encefalopatia epatica, precedenti episodi di sanguinamento delle varici esofagee o qualsiasi altra evidenza di una precedente scompensazione; 7. Tempo di protrombina INR >= 1.7; 8. Albumina serica <= 3.5 g/dL; 9. Bilirubina totale >2X ULN con rapporto diretta/indiretta >1; i pazienti con la sindrome di Gilbert non sono esclusi; 10. Presenza o sospetta presenza di tumore maligno presente o passato, negli ultimi 5 anni prima dello screening, ad eccezione di basalioma della cute o carcinoma in situ della cervice opportunamente trattati ; 11. Episodi presenti o passati di fotosensitivita' oppure eruzioni cutanee ricorrenti; 12. Anamnesi di abuso etilico o abuso di droghe illecite (ad eccezione della cannabis) negli ultimi 12 mesi; 13. Body mass index < 18 o >35 kg/m2; 14. Utilizzo di farmaco sperimentale nei 28 giorni prima della randomizzazione o prevista somministrazione di farmaco sperimentale durante il periodo di partecipazione a questo studio; 15. Ipersensibilita' conosciuta a uno dei componenti dei farmaci dello studio; 16. Presenza di una condizione non sufficientemente diagnosticata, trattata o clinicamente instabile che, secondo lo sperimentatore, potrebbe mettere a rischio il paziente, interferire con la capacita' del paziente a partecipare allo studio oppure influenzarne i risultati; 17. Valore di alfa fetoproteina > 100ng/mL allo screening; se il valore e' >20 e <= 100 l'inclusione e' accettabile se non c'e' evidenza di cancro epatico, documentata dai risultati di test strumentali nei 6 mesi precedenti la randomizzazione; 18. Evidenza clinica di pregressa malattia cardiovascolare includendo una malattia cardiovascolare instabile o non controllata (per esempio angina instabile, infarto miocardico, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia, aritmia significativa) attuale oppure nei 12 mesi precedenti la randomizzazione; 19. Utilizzo di fattori di crescita emopoietici o di immunomodulatori nei 28 giorni prima della randomizzazione; 20. Terapia con silimarina (cardo mariano), glicirrizina o sho-saiko-to (integratore tradizionale giapponese a base di erbe) o qualsiasi altro farmaco elencato nella lista dei farmaci non permessi da protocollo nei 28 giorni antecedenti la randomizzazione, con eccezione degli analgesici parenterali usati durante la biopsia epatica; 21. Malattia psichiatrica preesistente inclusa ma non limitata a sindrome depressiva severa o ospedalizzazioni per depressione, idee omicide, tentativi di suicidio, schizofrenia, disordini bipolari, ansia severa, turbe della personalita' severe, mania, periodi di disabilita' o incapacita' dovuti ad un problema psichiatrico attuale o nei 3 anni antecedenti la randomizzazione; 22. Anormalità della funzionalità della tiroide che non può essere controllata efficacemente da un trattamento; 23. Presenza di una malattia auto-immune (ad es. malattia di Crohn, colite ulcerativa, porpora citopenica idiopatica, lupus eritematoso sistemico, anemia emolitica autoimmune, sclerodermia, psoriasi severa); 24. Assunzione cronica di corticosteroidi sistemici (sono permessi i trattamenti topici per via nasale o polmonare); Per gli altri criteri si faccia riferimento alla sinossi del protocollo in italiano |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Sustained Virologic Response at Week 12 after end of active treatment (SVR12): Plasma HCV RNA level <25 IU/mL at 12 weeks after end of active* treatment. |
| Il parametro primario e' la risposta virologica sostenuta dopo 12 settimane dall'interruzione del trattamento attivo, considerata come il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL non rilevabile a 12 settimane dopo l'interruzione del trattamento attivo. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 12 weeks after end of active treatment |
| 12 settimane dopo l'interruzione del trattamento attivo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| -SVR4: Plasma HCV RNA level <25 IU/mL at 4 weeks after end of active treatment. -SVR24: Plasma HCV RNA level <25 IU/mL at 24 weeks after end of active treatment. |
| -risposta virologica dopo 24 settimane dall'interruzione del trattamento attivo, considerata come il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL non rilevabile a 24 settimane, dopo l'interruzione del trattamento attivo; -risposta virologica dopo 4 settimane dall'interruzione del trattamento attivo, considerata come il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL non rilevabile a 4 settimane, dopo l'interruzione del trattamento attivo; |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| SVR 4:4 weeks after end of active treatment and SVR 24: 24 weeks after end of active treatment. |
| -dopo 24 settimane dall'interruzione del trattamento attivo e -dopo 4 settimane dall'interruzione del trattamento attivo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| gruppi 1 e 2: doppio cieco, controllato verso placebo - gruppo 3: in aperto |
| groups 1 and 2: double blind, placebo-controlled, group 3: open |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 61 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Switzerland |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 33 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 33 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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