| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Hepatitis C Infection |
| epatite C cronica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Hepatitis C Infection |
| epatite C cronica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective of Cohort A is to evaluate the safety and pharmacokinetic (PK) profile of BI 207127 (potentially two doses) in combination with 120 mg once daily (q.d.) FDV and weight-based RBV in a small group of patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B [CPB]) compared to patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A [CPA]) to define the BI 207127 dose to be used in Cohort B.
The objective of Cohort B is to assess efficacy, safety, and pharmacokinetics of 24-week treatment of the BI 207127 dose selected in Cohort A in combination with 120 mg once daily (q.d.) FDV and weight –based RBV in a larger group of chronically infected HCV GT1b patients with moderate hepatic impairment (CPB).
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L’obiettivo della coorte A è valutare la sicurezza e il profilo farmacocinetico allo steady-stage di BI207127 (potenzialmente due dosi) in combinazione con faldaprevir (BI 201335) (120 mg q.d.) e ribavirina in pazienti con moderato danno epatico (Child-Pugh B) in confronto a pazienti con lieve danno epatico (Child-Pugh A) per definire la dose di BI207127 da usare nella coorte B.
L’obiettivo della coorte B è determinare e confermare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica del trattamento di 24 settimane di BI207127 (alla dose selezionata dalla coorte A) in combinazione con (120 mg q.d.) BI 201335 e ribavirina in un ampio gruppo di pazienti affetti da epatite C cronica, genotipo 1b, con moderato danno epatico (Child-Pugh B)
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable. |
| Non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Treatment naïve and experienced patients (prior relapse, interferon intolerant, and [allowed in Cohort A only] prior partial response).
Chronic HCV infection of genotype 1 (GT1), sub-GT1b virus only.
Liver cirrhosis defined as Metavir Grade=4 or Ishak Grade ≥5 on liver biopsy or liver stiffness of ≥13 kPa on fibroscan.
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1. Infezione cronica da HCV diagnosticata per sieropositività agli anticorpi anti-HCV e rilevamento di HCV-RNA allo screening in aggiunta ad almeno uno dei seguenti criteri:
a) sieropositività agli anticorpi anti-HCV o rilevamento di HCV-RNA almeno sei mesi prima dello screening oppure
b) biopsia epatica consistente con infezione cronica da HCV, oppure
c) storia di elevati livelli di ALT nei sei mesi precedenti lo screening.
2. Infezione da HCV genotipo 1b, confermata dal test del genotipo allo screening.
3. HCV-RNA >= 1.000 UI/ml alla randomizzazione.
4. Pazienti
• Naive: che non hanno mai ricevuto qualsiasi interferone, un DAA già approvato oppure ancora sperimentale oppure qualsiasi altro trattamento per HCV;
• Relapser: che hanno HCV-RNA > 25 UI/ml durante il periodo di post-trattamento, ma con carica virale non rilevabile alla fine del trattamento;
• Intolleranti all’interferone: che hanno dovuto interrompere il trattamento con PegIFN/RBV entro le 12 settimane di trattamento per motivi di sicurezza o tollerabilità.
5. Cirrosi epatica definita da almeno uno dei seguenti criteri:
a) Biopsia epatica con grado Metavir=4 o grado Ishak >= 5 oppure
b) Fibroscan con stiffness epatica >= 13 kPa.
6. Nessuna evidenza di cancro epatico come da referto di appropriato test nei tre mesi prima della randomizzazione.
7. Nessuna evidenza di sanguinamento di varici oppure varici ingrossate come da referto di endoscopia gastroenterica superiore nei dodici mesi prima della randomizzazione.
8. Età compresa tra i 18 e i 75 anni (inclusi).
9. Pazienti di sesso femminile:
a) con isterectomia documentata, oppure
b) con rimozione di entrambe le ovaie, oppure
c) con legatura delle tube documentata, oppure
d) in post-menopausa (ultima mestruazione 12 mesi prima dello screening), oppure
e) in età fertile con un test di gravidanza su siero negativo allo screening e al giorno 1 di trattamento che, se sessualmente attive, acconsentano a utilizzare due metodi contraccettivi non ormonali (diaframma con spermicida, spirale intrauterina, cappuccio cervicale e preservativo) dallo screening fino ad almeno 7 mesi dopo l’ultima dose di ribavirina. La paziente inoltre acconsente a non allattare dallo screening fino a 7 mesi dopo l’ultima dose di ribavirina. I contraccettivi ormonali sistemici potrebbero non essere efficaci se assunti con la combinazione BI 207127 e faldaprevir, non sono quindi considerati come metodo di contraccezione accettato durante la partecipazione alla sperimentazione.
Pazienti di sesso maschile che:
a) sono sterili (sterilità documentata) oppure
b) non hanno una partner incinta e usano sistematicamente e in modo corretto il preservativo, mentre le loro partner femminili, se in età fertile, usano un metodo di contraccezione clinicamente accettabile dallo screening fino ad almeno 7 mesi dopo l’ultima dose di ribavirina. È responsabilità del paziente assicurarsi che la partner non sia incinta prima della visita di screening e che non subentri una gravidanza durante lo studio e nel periodo di osservazione successivo. Le partner in età fertile dovranno sottoporsi a un test di gravidanza mensile dalla visita di screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose di ribavirina (i test saranno forniti dallo sponsor dello studio).
10. Consenso informato firmato in conformità alle GCP e alle normative locali prima della partecipazione alla sperimentazione. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
HCV infection of mixed genotype (1/2, 1/3, and 1/4) or mixed sub-GT1a/1b or undefined diagnosed by genotypic testing at screening.
Liver disease due to causes other than chronic HCV infection which may include but is not limited to hemochromatosis, Wilson's disease, or autoimmune liver diseases.
HIV infection
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1. Infezione da HCV di genotipo misto (1/2, 1/3, e 1/4) o sotto-genotipo misto (1a/1b) o genotipo non definito diagnosticata con test del genotipo allo screening.
2. Evidenza di malattia epatica non imputabile all’infezione cronica da HCV, inclusa ma non limitata a emocromatosi, malattia di Wilson o malattie epatiche autoimmuni.
3. Co-infezione da HIV.
4. Infezione da epatite B (HBV) con HbsAg positivo.
5. Presenza o sospetta presenza di tumore maligno o storia di tumore maligno, negli ultimi 5 anni prima dello screening, ad eccezione di basalioma della cute o carcinoma della cervice in situ opportunamente trattati.
6. Anamnesi di abuso etilico o abuso di droghe illecite (ad eccezione della cannabis) negli ultimi 12 mesi prima della randomizzazione, secondo il giudizio dello sperimentatore.
7. Rifiuto di seguire le restrizioni di non assumere alcool.
8. Rifiuto di seguire le misure precauzionali per prevenire la fotosensitività (evitare l’esposizione eccessiva al sole ed usare la protezione ogni giorno).
9. Presenza di una condizione non sufficientemente diagnosticata, trattata o clinicamente instabile che, secondo lo sperimentatore, potrebbe: mettere a rischio il paziente, interferire con la capacità del paziente a partecipare allo studio oppure influenzarne i risultati; compreso ma non limitato a una severa bronco-pneumopatia cronica ostruttiva e a malattie psichiatriche non controllate.
10. Bilirubina totale >3mg/dL con rapporto diretta/indiretta >1.
11. Albumina serica <= 2.8 g/dL.
12. Tempo di protrombina INR > 2.3.
13. Storia pregressa di ascite oppure presenza di ascite scarsamente controllata.
14. Encefalopatia di grado superiore a minimo.
15. Evidenza clinica della presenza di una malattia cardiovascolare instabile che potrebbe scompensare, a seguito di anemia, includendo angina instabile, recente infarto miocardico, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione arteriosa non controllata o aritmia significativa.
16. Emoglobinopatie che includono l a talassemia maggiore, anemia falciforme, o deficienza di G6PD. Pazienti portatori sani o con malattie di grado minore (portatori sani dell’anemia falciforme o talassemia minore) possono essere inclusi se la malattia non determina anemia, in accordo al giudizio dello sperimentatore.
17. Peso corporeo < 40 kg o >125 kg.
18. Utilizzo di farmaco sperimentale nei 28 giorni prima della randomizzazione o prevista somministrazione di farmaco sperimentale durante il periodo di partecipazione a questo studio.
19. Utilizzo di immunomodulatori nei 28 giorni prima dello screening.
20. Terapia con silimarina (cardo mariano), glicirrizina o sho-saiko-to (integratore tradizionale giapponese a base di erbe) o qualsiasi altro farmaco elencato nella lista dei farmaci non permessi da protocollo nei 28 giorni antecedenti la randomizzazione, con eccezione degli analgesici parenterali usati durante la biopsia epatica.
21. Ipersensibilità nota a uno dei componenti dei farmaci dello studio.
22. Emoglobina <11 g/dl (donne) e <12 g/dl (uomini).
23. Conta assoluta dei neutrofili <1.000 cellule/mm3.
24. Clearance di creatinina <50 ml/min.
25. Tempo di attesa per il trapianto di fegato minore di sei mesi.
26. Punteggio MELD > 20.
27. Piastrine <50.000 cellule/mm3. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is Sustained Virologic Response at Week 12 post-treatment (SVR12): Plasma HCV RNA level <25 IU/mL at 12 weeks after EOT (End of Treatment).
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| Il parametro primario è la risposta virologica sostenuta dopo 12 settimane dall’interruzione del trattamento, considerata come il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL non rilevabile a 12 settimane dopo la durata pianificata del trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint is at at 12 weeks after EOT.
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| 12 settimane dopo la durata pianificata del trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints:
• SVR4: Plasma HCV RNA level <25 IU/mL at 4 weeks after EOT
• SVR24: Plasma HCV RNA level <25 IU/mL at 24 weeks after EOT
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• risposta virologica dopo 4 settimane dall’interruzione del trattamento, considerata come il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL non rilevabile a 4 settimane, dopo la durata pianificata del trattamento;
• risposta virologica dopo 24 settimane dall’interruzione del trattamento, considerata come il livello plasmatico di HCV RNA <25 IU/mL non rilevabile a 24 settimane, dopo la durata pianificata del trattamento;
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| AT 4 weeks after EOT and 24 weeks after EOT |
| 4 settimane, dopo la durata pianificata del trattamento e 24 settimane, dopo la durata pianificata del trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| La coorte A è in aperto e la coorte B in doppio cieco |
| Cohort A is open and Cohort B is double blind |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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