E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
HER2-positive advanced gastroesophageal junction/gastric cancer |
Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico HER2-positivo |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
HER2-positive advanced gastroesophageal junction/gastric cancer |
Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica metastásico HER2-positivo |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10066896 |
E.1.2 | Term | HER-2 positive gastric cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare overall survival (OS) in patients treated with pertuzumab in addition to Herceptin® (trastuzumab) plus fluoropyrimidine plus cisplatin (TFP) versus patients treated with placebo in addition to TFP |
Comparar la supervivencia global (SG) en los pacientes tratados con pertuzumab en combinación con trastuzumab (Herceptin®) más una fluoropirimidina y cisplatino (TFP), con la de los pacientes que reciben placebo en combinación con TFP. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To compare investigator-assessed PFS, ORR, duration of objective response (DoR), and clinical benefit rate (CBR) between the two treatment arms ? To compare the safety profile between the two treatment arms ? To assess the pharmacokinetics of pertuzumab ? To compare the patient-reported outcomes (PROs) of health-related quality of life (HRQoL), GC, and treatment-related symptoms as measured by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 scale and its GC module, the QLQ-STO22, for patients in each treatment arm |
?Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador, el índice de respuesta objetiva (IRO), la duración de la respuesta objetiva (DRO) y el índice de beneficio clínico (IBC) entre los dos grupos de tratamiento ?Comparar el perfil de seguridad entre los dos grupos de tratamiento ?Evaluar la farmacocinética de pertuzumab ?Comparar los resultados percibidos por los pacientes respecto a la calidad de vida relacionada con la salud y los síntomas relacionados con el cáncer gástrico (CG) y el tratamiento, utilizando la escala QLQ-C30 y su correspondiente módulo para CG, el QLQ STO22, del cuestionario de la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), en los pacientes de cada grupo de tratamiento. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Disease-Specific Inclusion Criteria 1. Histologically confirmed (by enrolling center) metastatic adenocarcinoma of the stomach or GEJ 2. HER2-positive tumor defined as either IHC 3+ or IHC 2+, the latter in combination with ISH+, as assessed by a sponsor-designated central laboratory on a primary or metastatic tumor Note: ISH positivity is defined as a ratio of ? 2.0 for the number of HER2 gene copies to the number of signals for chromosome 17 centromere (CEP17). For IHC scoring, the cutoffs as approved by the Food and Drug Administration (FDA) in the context of ToGA apply. Availability of formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) representative tumor tissue for central confirmation of HER2 is mandatory. (See Section 4.5.1.1 for further details.) 3. Measurable or evaluable non-measurable disease as assessed by the investigator, according to RECIST v1.1; see Appendix 3. 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0 or 1 5. Life expectancy ? 3 months
General Inclusion Criteria 6. Age? 18 years 7. Ability to comply with requirements of the protocol, as assessed by the investigator 8. Signed Informed Consent document |
Criterios de inclusión específicos de la enfermedad 1.Presentar adenocarcinoma gástrico o de la UGE metastásico confirmado histológicamente (por el centro en el que está incluido el paciente) 2.El tumor debe ser HER2-positivo, que se define como IHC 3? o IHC 2? conjuntamente con ISH? en el último caso, de acuerdo con la evaluación realizada en el laboratorio central designado por el promotor en las muestras de tumor primario o metastásico Nota: La positividad en ISH se define como una relación ? 2,0 para el número de copias del gen HER2 al número de señales en el centrómero del cromosoma 17 (CEP17). Para la puntuación IHC, se utilizarán los puntos de corte aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) en el contexto del estudio ToGA. Es obligatorio que haya una muestra disponible de tejido tumoral representativo fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE), para la confirmación del estado de HER2 en el laboratorio central. (Para obtener más información, véase la Sección 4.5.1.1) 3.Presentar enfermedad medible o no medible evaluable, de acuerdo con la evaluación realizada por el investigador basándose en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1; véase el Anexo 3 4.Estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1 5.Esperanza de vida ? 3 meses Criterios de inclusión generales 6.Tener ? 18 años de edad 7.Tener capacidad para cumplir los requisitos del protocolo, de acuerdo con la evaluación del investigador 8.Firmar el documento de consentimiento informado |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Cancer-Related Exclusion Criteria 1. Previous systemic cytotoxic chemotherapy for advanced (metastatic) disease 2. History of exposure to the following cumulative doses of anthracyclines: a. Epirubicin > 720 mg/m2 b. Doxorubicin or liposomal doxorubicin > 360 mg/m2 c. Mitoxantrone > 120 mg/m2 and idarubicin > 90 mg/m2 d. Other (e.g., liposomal doxorubicin or other anthracycline greater than the equivalent of 360 mg/m2 of doxorubicin) e. If more than one anthracycline has been used, then the cumulative dose must not exceed the equivalent of 360 mg/m2 of doxorubicin. 3. Evidence of disease progression documented within 6 months after completion of prior neoadjuvant or adjuvant cytotoxic chemotherapy, or both, or radiotherapy for gastric or GEJ adenocarcinoma 4. Previous treatment with any HER2-directed therapy, at any time, for any duration 5. Previous exposure to any investigational treatment within 30 days before the first dose of study treatment 6. Radiotherapy within 30 days before the first dose of study treatment (within 2 weeks if given as palliation to peripheral bone metastases, if recovered from all toxicities) 7. History or evidence of brain metastasis 8. Clinically significant active GI bleeding (Grade ? 2 according to NCI CTCAE v4.03) 9. Residual toxicity resulting from previous therapy (e.g., hematologic, cardiovascular, or neurologic toxicity that is Grade ? 2). Alopecia is permitted. 10. Other malignancy (in addition to GC) occurring within 5 years before enrollment, except for carcinoma in situ of the uterine cervix or squamous or basal cell carcinoma of the skin that has been previously treated with curative intent Clinical Laboratory Exclusion Criteria (must be confirmed within 7 days before first dose of study treatment) 11. Absolute neutrophil count (ANC) < 1.5 × 109/L 12. Platelet count < 75 × 109/L 13. Hemoglobin < 9.0 g/dL 14. Creatinine CL< 60 mL/min/1.73 m2 (Cockcroft-Gault Formula, see Appendix 6) 15. Serum bilirubin (total) > 1.5 × upper limit of normal (ULN) of laboratory normal range; in case of known Gilbert disease a total bilirubin of up to 2 × ULN is permitted. 16. AST, ALT, and alkaline phosphatase (ALP) parameters: a) In patients with no liver and no bone metastases i. AST or ALT > 1.5 × ULN, and ALP > 2.5 ×ULN ii. AST or ALT > 2.5 ×ULN b) In patients with liver metastases and no bone metastases i. AST or ALT > 5 × ULN, and ALP > 2.5 ×ULN c) In patients with liver metastases and bone metastases i. AST or ALT > 5 × ULN, and ALP > 10×ULN d) In patients with bone metastases and no liver metastases i. AST or ALT > 1.5 × ULN, and ALP > 10 ×ULN 17. Serum albumin < 25 g/L 18. Serum pregnancy test positive in a female patient of childbearing potential
General Exclusion Criteria 19. Documented history of congestive heart failure (CHF) of any New York Heart Association (NYHA) criteria (see Appendix 5) 20. Angina pectoris requiring treatment 21. Myocardial infarction within the past 6 months before the first dose of study treatment 22. Clinically significant valvular heart disease or uncontrollable high-risk cardiac arrhythmia (i.e., atrial tachycardia with a heart rate >100/min at rest), significant ventricular arrhythmia (ventricular tachycardia) or higher-grade atrioventricular-block (second degree AV-block Type 2 [Mobitz 2] or third degree AV-block) 23. History or evidence of poorly controlled arterial hypertension (systolic blood pressure > 180 mmHg or diastolic blood pressure >100 mmHg) 24. Baseline LVEF value < 55%, assessed by echocardiogram [ECHO], multigated acquisition (MUGA) scan, or cardiac magnetic resonance imaging (MRI) scan 25. Dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy or other disease or requirement of supportive oxygen therapy 26. Any significant uncontrolled intercurrent systemic illness (e.g., active infection, poorly controlled diabetes mellitus) 27. Previous major surgery within 30 days before the first dose of study treatment, unless completely recovered 28. Known infection with HIV, hepatitis B virus, or hepatitis C virus that requires active treatment 29. Ongoing chronic treatment or high-dose treatment with corticosteroids. Inhaled steroids and clinically indicated short courses of oral steroids are permitted. 30. Known dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency 31. Known hypersensitivity to any component of study treatment 32. Current use of antiviral drug sorivudine or its chemically related analogs, such as brivudine 33. Lactating female patient 34. Any patient unwilling or unable to use adequate contraceptive measures (as described in Section 5.2.3) during study treatment and for at least 6 months after the last dose of pertuzumab or trastuzumab, except for a patient with documented surgical sterilization or a postmenopausal female |
1.Admón previa de quimioterapia citotóxica sistémica para la enfermedad avanzada (metastásica) 2.Exposición previa a las siguientes dosis acumuladas de antraciclinas: a)Epirubicina ? 720 mg/m2 b)Doxorubicina o doxorubicina liposomal ? 360 mg/m2 c)Mitoxantrona ? 120 mg/m2 e idarubicina ? 90 mg/m2 d)Otras (p. ej. doxorubicina liposomal u otras antraciclinas a dosis superiores al equivalente a 360 mg/m2 de doxorubicina) e)Si se ha administrado más de una antraciclina, la dosis acumulada no debe ser superior al equivalente a 360 mg/m2 de doxorubicina. 3.Evidencia de progresión de la enf documentada en los 6 meses siguientes a la terminación de un tto previo con quimioterapia citotóxica en el entorno neoadyuvante o adyuvante, o ambos, o con radioterapia para adenocarcinoma gástrico o de la UGE. 4.Tto previo con un agente dirigido contra HER2 en cualquier momento y cualquiera que fuese su duración 5.Exposición a un tto en investigación en los 30 días previos a la adón de la 1ª dosis del tto del estudio 6.Radioterapia en los 30 días previos a la admón de la 1ª dosis del tto del estudio (estará permitido el uso de radioterapia en las 2 semanas previas si se administra con intención paliativa en metástasis óseas periféricas y a condición de que el paciente se haya recuperado de todas las toxicidades resultantes) 7.Antecedentes o evidencia de metástasis cerebrales 8.Hemorragia GI activa, clínicamente significativa (de grado ? 2, de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos [CTCAE] del National Cancer Institute [NCI] v4.03) 9.Toxicidad residual a consecuencia de una terapia previa (p. ej. toxicidad hematológica, cardiovascular o neurológica de grado ? 2), exceptuando alopecia. 10.Otras neoplasias malignas (además de CG) en los 5 años previos a la inclusión en el estudio, excepto carcinoma in situ de cérvix, carcinoma de piel escamocelular o basocelular tratados previamente con intención curativa. Criterios de exclusión de laboratorio clínico (los resultados se deben confirmar en los 7 días previos a la administración de la 1ª dosis del tto del estudio) 11.Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 ? 109/l 12.Recuento de plaquetas ? 75 ? 109/l 13.Hemoglobina ? 9,0 g/dl 14.Aclaramiento de creatinina (CCr) ? 60 ml/min/1,73 m2 (Fórmula de Cockcroft-Gault) 15.Bilirrubina sérica (total) ? 1,5 ? límite superior de normalidad (LSN) del rango normal del laboratorio; en caso de enfermedad de Gilbert documentada, se permitirá que la concentración de bilirrubina total sea de hasta 2 ? LSN. 16.Valores de AST, ALT y fosfatasa alcalina (FA): a)En pacientes sin metástasis hepáticas ni óseas i.AST o ALT ? 1,5 ? LSN y FA ? 2,5 ? LSN ii.AST o ALT ? 2,5 ? LSN b)En pacientes con metástasis hepáticas y sin metástasis óseas i.AST o ALT ? 5 ? LSN y FA ? 2,5 ? LSN c)En pacientes con metástasis hepáticas y óseas i.AST o ALT ? 5 ? LSN y FA ? 10 ? LSN d)En pacientes con metástasis óseas y sin metástasis hepáticas i.AST o ALT ? 1,5 ? LSN y FA ? 10 ? LSN 17.Albúmina sérica ? 25 g/l 18.Prueba de embarazo en suero positiva en las mujeres en edad fértil Criterios generales 19.Antecedentes documentados de insuficiencia cardíaca congestiva de cualquier grado, de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association (NYHA)(ver Anexo 5) 20.Angina de pecho que requiera tto 21.Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la administración de la 1ª dosis del tto del estudio 22.Valvulopatía clínicamente significativa o arritmias cardíacas de alto riesgo no controlables (es decir, taquicardia auricular con una frecuencia cardíaca ?100/min en reposo), arritmias ventriculares significativas (taquicardia ventricular) o bloqueo auriculoventricular (AV) de grado más alto (de segundo grado tipo 2 [Mobitz 2] o de 3º grado) 23.Antecedentes o evidencia de hipertensión arterial mal controlada (presión arterial sistólica ? 180 mm Hg o diastólica ? 100 mm Hg) 24.Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) basal ? 55%, evaluada en ecocardiograma (ECO), angiografía radioisotópica (MUGA) o resonancia magnética cardíaca 25.Disnea en reposo debido a complicaciones de la enf neoplásica avanzada o a otras patologías o que requiera oxigenoterapi de soporte 26.Cualquier enf sistémica intercurrente significativa, no controlada (p. ej. infección activa, diabetes mellitus mal controlada) 27.Cualquier intervención de cirugía mayor practicada en los 30 días previos a la admón de la 1ª dosis del tto del estudio, a menos que el paciente se haya recuperado totalmente de los efectos 28.Infección confirmada por VIH, virus de hepatitis B o C que requiera tratamiento activo 29.Tto corticosteroide crónico o a dosis altas en la actualidad.Está permitido el uso de esteroides por vía inhalatoria y la admón de ciclos cortos de tto con esteroides orales en los casos en que esté indicado clínicamente. 30.Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa confirmada Ver resto criterios en protocolo |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy variable, OS, is the time from the date of randomization to the date of death from any cause. For patients who are still alive on the date of clinical data cutoff for the OS analysis, the last date when the patient is known to be alive on or prior to the clinical cut-off date will be used to determine the censoring date. Patients who do not have any postbaseline data (e.g., dosing records, imaging dates, visit dates) will be censored at the date of randomization plus 1 day. |
La SG, que es la variable principal de eficacia, se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la randomización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. En los pacientes que continúen vivos en la fecha límite para la recogida de datos clínicos para el análisis de la SG, se utilizará la última fecha en la que se tuvo conocimiento de que estaban vivos, para determinar la fecha de censura de los datos. Los pacientes en los que no se disponga de datos postbasales (p. ej. registros de administración de la medicación, fechas de los estudios radiológicos o de las visitas) se censurarán en la fecha de la randomización más 1 día. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint will be assessed approx. 50 months after FPI when 502 deaths will have occurred ? which is expected to happen in approx. JUL2017. However, if the interim efficacy analysis (351 deaths) provided significant and meaningful treatment benefit and an acceptable safety profile can be seen, then the study could be stopped early. The interim analysis is expected to take place in approx. AUG2016 |
La variable principal sera evaluada aprox. 50 meses tras la inclusión del primer paciente cuando hayan ocurrido 502 muertes -lo que se espera para aprox Julio 2017. Sin embargo, si en el análisis intermedio de eficacia (351 muertes) se viera que hay un beneficio importante y significativo, entonces el ensayo se podría finalizar antes. El análisis intermedio se espera para aprox. Agosto 2016. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Investigator-assessed progression-free survival (PFS), objective response rate (ORR), duration of objective response (DoR), and clinical benefit rate (CBR). |
Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador, el índice de respuesta objetiva (IRO), la duración de la respuesta objetiva (DRO) y el índice de beneficio clínico (IBC) entre los dos grupos de tratamiento. |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
These will be analysed together with the primary endpoint. |
Serán evaluados junto con la variable primaria. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Quality of Life, exploratory biomarker assessments |
Calidad de vida, evaluaciones exploratorias de biomarcadores |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 69 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
European Union |
Australia |
Bosnia and Herzegovina |
Brazil |
Canada |
China |
Croatia |
El Salvador |
Guatemala |
Hong Kong |
India |
Japan |
Kazakhstan |
Korea, Republic of |
Macedonia, the former Yugoslav Republic of |
Malaysia |
Mexico |
Panama |
Peru |
Russian Federation |
Serbia |
Switzerland |
Taiwan |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
This study will end when the targeted number of events for the final analysis of OS (n = 502) is reached and the last patient who received study treatment has completed 5 years of cardiac safety follow up thereafter or when the study is terminated by the Sponsor, whichever occurs first. |
Este estudio terminará cuando se alcance el número pretendido de acontecimientos (n=502) para el análisis final de la SG y el último paciente que ha recibido el tratamiento del estudio haya completado posteriormente el período de seguimiento de seguridad cardíaca de 5 años o cuando el promotor decida concluir el estudio, dependiendo de lo que ocurra antes. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |