E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute Ischemic Stroke |
Ictus isquémico agudo |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To test the hypothesis that ischemic stroke patients selected with significant penumbral mismatch at 4.5-9 hours post onset of stroke or wake up with stroke symptoms will have improved clinical outcomes when given intravenous rt-PA (alteplase) compared to placebo. |
Analizar la hipótesis de que los pacientes con ictus isquémico con discordancia (mismatch) significativa de la penumbra a las 4,5-9 horas después de la aparición del ictus o después de despertar con síntomas de ictus ("ictus del despertar") mejorarán los resultados clínicos cuando se administra rt-PA (alteplasa) por vía intravenosa en comparación con los tratados con placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Collection of explorative data of functional outcome, including depression and cognitive impairment and the effect of thrombolysis. |
Recogida de datos exploratorios de los desenlaces funcionales, incluyendo depresión y trastornos cognitivos y el efecto de la trombólisis |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients presenting with acute ischemic stroke
- Patient, family member or legally responsible person depending on local ethics requirements has given informed consent
- Patient?s age is ?18 years
- Treatment onset within ? 4.5 ? 9 hours after stroke onset
- Patients who wake with stroke may be included if neurological and other exclusion criteria are satisfied. These ?wake up? strokes are defined as having no symptoms at sleep onset, but stroke symptoms on waking
- NIHSS score of 4 to 26 with clinical signs of hemispheric infarction
- Penumbral imaging via centralized software system (e.g. RAPID-system) ? Using a Tmax ? 6 second delay, a
perfusion volume (PWI) to infarct core ratio (DWI) of 1.2, and a perfusion lesion minimum volume of 20 ml |
-Pacientes que presentan ictus isquémico agudo
-Paciente, o su representante legal, que haya otorgado el consentimiento informado por escrito. Un testigo independiente puede firmar el formulario de consentimiento si el paciente es capaz de dar su consentimiento verbalmente, pero es incapaz de firmar
-Edad del paciente ? 18 años
-Inicio del tratamiento ? 4,5-9 horas después de la aparición del ictus
-Se pueden incluir pacientes con "ictus al despertar". Los ictus "al despertar" se definen como aquellos no presentan síntomas de ictus en la conciliación del sueño, pero sí al despertarse. La hora de inicio del ictus debe tomarse como el punto medio entre el inicio del sueño (o el último conocido como normal) y la hora de despertar.
? Puntuación en la NIHSS de 4 a 26 con signos clínicos de infarto hemisférico
? Imagen de la discordancia de la penumbra mediante evaluación local a través de un sistema informático de análisis (p. ej., RAPID) - Uso de una retraso de Tmáx ? 6 segundos, una relación entre el volumen de perfusión (PWI) y el core (tejido lesionado) del infarto (DWI) de ? 1,2, y un volumen de lesión por perfusión mínimo de 20 ml. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Intracranial hemorrhage (ICH) identified by CT or MRI
- Rapidly improving symptoms, particularly if in the judgment of the managing clinician that the improvement is likely to result in the patient having an NIHSS score of <4 at randomization
- Pre-stroke mRS score of more than 1 (indicating previous disability)
- Contra indication to imaging with MR
- Infarct core >1/3 MCA territory qualitatively or >100 ml quantitatively (determined by DWI lesion on MR)
- Participation in any investigational study in the previous 30 days
- Any terminal illness such that patient would not be expected to survive more than 3 months
- Any condition that could impose hazards to the patient if study therapy is initiated or affect the participation of the patient in the study (this applies to patients with severe microangiopathy such as hemolytic uremic syndrome or thrombotic thrombocytopenic purpura). The judgment is left to the discretion of the investigator
- Pregnant women (clinically evident)
- Previous stroke within last three months
- Recent past history or clinical presentation of ICH, subarachnoid hemorrhage (SAH), arterio-venous (AV)
malformation, aneurysm, or cerebral neoplasm. At the discretion of each Investigator
- Current use of oral anticoagulants and a prolonged prothrombin time (INR > 1.6) or any aPTT elevation above 1.5 controls or prolonged Thrombin-Time (TT) indicating the potential use of Dabigatran-Etexilate
- Use of heparin, except for low dose subcutaneous heparin, in the previous 48 hours
- Use of glycoprotein IIb-IIIa inhibitors within the past 72 hours
- Clinically significant hypoglycemia
- Uncontrolled hypertension defined by a blood pressure > 185 mmHg systolic or >110 mmHg diastolic on at least 2 separate occasions at least 10 minutes apart, or requiring aggressive treatment to reduce the blood pressure to within these limits. The definition of ?aggressive treatment? is left to the discretion of the responsible Investigator.
- Hereditary or acquired hemorrhagic diathesis
- Gastrointestinal or urinary bleeding within the preceding 21 days
- Major surgery within the preceding 14 days which poses risk in the opinion of the investigator
- Exposure to a thrombolytic agent within the previous 72 hours |
-Hemorragia intracraneal (HIC) identificada por TC o RM
-Síntomas de mejoría rápida, particularmente, si a juicio del investigador, es probable que la mejoría tenga como resultado que el paciente obtenga una puntuación en la NIHSS de < 4 en la aleatorización
-Puntuación de EmR antes del ictus de > 1 (indicativa de una discapacidad previa)
-Contraindicación de exploración por RM
-Core de infarto > 1/3 de territorio ACM o > 100 ml cuantitativamente (determinado por la lesión DWI en la RM).
-Participación en algún estudio de investigación en los últimos 30 días
-Esperanza de vida de < 3 meses
-Cualquier afección que, en opinión del investigador, pudiera conllevar riesgos para el paciente si se inicia el tratamiento del estudio o afecta a la participación del paciente en el estudio (se aplica a pacientes con microangiopatía grave como un síndrome urémico hemolítico o púrpura trombocitopénica trombótica).
-Mujeres embarazadas (confirmado clínicamente) o en periodo de lactancia.
-Ictus en los tres meses anteriores a la aleatorización
-Antecedentes recientes (a juicio del investigador) o signos clínicos de HIC, hemorragia subaracnoidea (HSA), malformación arteriovenosa (AV), aneurisma o neoplasia cerebral.
-Uso actual de anticoagulantes orales y un tiempo de protombina prolongado (INR > 1,6) o cualquier tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) superior a 1,5 veces los límites de normalidad del tiempo de protrombina (TT), indicativo del posible uso de dabigatrán etexilato.
-Uso de heparina, excepto heparina subcutánea a dosis bajas, en el plazo de 48 horas antes de la aleatorización
-Uso de inhibidores de la glucoproteína IIb-IIIa en las 72 horas anteriores a la aleatorización.
-Hipoglucemia clínicamente significativa.
-Hipertensión no controlada definida por una presión arterial > 185 mmHg sistólica o > 110 mmHg diastólica en al menos 2 ocasiones independientes con al menos 10 minutos de diferencia, o que requiere un tratamiento agresivo para reducir la presión arterial dentro de estos límites. La definición de "tratamiento agresivo" se deja a discreción del investigador.
-Diátesis hemorrágica hereditaria o adquirida
-Hemorragia gastrointestinal o urinaria en los 21 días previos a la aleatorización
-Cirugía mayor en los 14 días previos a la aleatorización que suponga un riesgo a juicio del investigador.
-Exposición a un fármaco trombolítico en el plazo de 72 horas antes de la aleatorización |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Categorical shift in the modified Rankin Scale (mRS) at Day 90 |
Cambio categórico en la Escala modificada de Rankin (EmR) en el día 90 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
90 days after administration of IMP |
90 días tras la administración del tratamiento. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Disability at Day 90, dichotomized as a favorable outcome
(mRS) 0?1 vs. 2 - 6A
- Change in ? 11 NIHSS points or reaching ? 1 on this scale
- Reperfusion at 24 hrs post stroke
- Recanalization at 24 hrs post stroke
- Infarct growth on DWI within 24 hrs
- NIHSS at day 7±1
- Depression (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale [MADRS])
- Montreal Cognitive Assessment (MoCA) at day 90
- Quality of life (Stroke Impact Scale) at day 90 |
-Incapacidad en el día 90, dicotomizada como un desenlace favorable (EmR) 0-1 frente a 2-6
-Cambio en ? 11 puntos en la Escala del ictus del National Institute of Health (NIHSS) o alcanzar ? 1 en esta escala en el día 1 y el día 90
-Reperfusión a las 12-24 horas después del tratamiento
-Recanalización a las 12-24 horas después del tratamiento
-Crecimiento del infarto en imágenes ponderadas por difusión (DWI) en las 12-24 horas posteriores al tratamiento
-Puntuación en la NIHSS en el día 7
-Índice de Barthel (IB) en el día 90
-Puntuación de la Evaluación cognitiva de Montreal (ECMo) en el día 90 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
90 days after administration of IMP |
90 días tras la administración del tratamiento. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study will be defined as the last visit of the last patient remaining in the study. |
El final del estudio se definirá como la última visita del último paciente en estudio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |