E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute Ischemic Stroke |
Ictus ischemico acuto |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To test the hypothesis that ischemic stroke patients selected with significant penumbral mismatch at 4.5-9 hours post onset of stroke or wake up with stroke symptoms will have improved clinical outcomes when given intravenous rt-PA (alteplase) compared to placebo. |
Valutare l'ipotesi secondo cui i pazienti affetti da ictus ischemico con penombra ischemica significativa a 4,5 - 9 ore dall'insorgenza dell'ictus o dopo il risveglio con la sintomatologia dell'ictus ("ictus al risveglio") avranno esiti clinici migliori con la somministrazione per via endovenosa di rt-PA (alteplase) rispetto ai pazienti trattati con placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Collection of explorative data of functional outcome, including depression and cognitive impairment and the effect of thrombolysis. |
Raccolta di dati esplorativi sull'esito funzionale, inclusi depressione e disturbi cognitivi ed effetto della trombolisi. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patients presenting with acute ischemic stroke
- Patient, family member or legally responsible person depending on local ethics requirements has given informed consent
- Patient’s age is ≥18 years
- Treatment onset within ≥ 4.5 – 9 hours after stroke onset
- Patients who wake with stroke may be included if neurological and other exclusion criteria are satisfied. These ‘wake up’
strokes are defined as having no symptoms at sleep onset, but stroke symptoms on waking
- NIHSS score of 4 to 26 with clinical signs of hemispheric infarction
- Penumbral imaging via centralized software system (e.g. RAPID-system1) – Using a Tmax ≥ 6 second delay, a
perfusion volume (PWI) to infarct core ratio (DWI) of 1.2, and a perfusion lesion minimum volume of 20 ml |
- Pazienti che presentano ictus ischemico acuto;
- Il paziente, o un rappresentante legalmente riconosciuto, ha fornito il consenso informato per iscritto. Un testimone indipendente potrà firmare il modulo di consenso se il paziente è in grado di dare consenso orale, ma non è in grado di firmare;
- Età ≥ 18 anni;
- Inizio del trattamento entro ≥ 4,5 - 9 ore dall'insorgenza dell'ictus
-I pazienti con ictus "al risveglio" potranno essere inclusi. Sono definiti ictus "al risveglio" quelli la cui sintomatologia non è presente all'inizio del sonno, ma al risveglio. Il tempo di insorgenza dell'ictus deve essere preso come punto intermedio tra l'inizio del sonno (o l'ultimo riconosciuto normale) e il tempo di risveglio.
- Punteggio NIHSS da 4 a 26 con segni clinici di infarto emisferico;
- Immagini di penombra ischemica ottenute mediante valutazione locale utilizzando un sistema di analisi computerizzato (ad es. RAPID) - con un Tmax ≥ 6 secondi di ritardo, un rapporto volume di perfusione (PWI) rispetto a core dell'infarto (DWI) ≥ 1,2 e un volume minimo di perfusione della lesione di 20 ml. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Intracranial hemorrhage (ICH) identified by CT or MRI
- Rapidly improving symptoms, particularly if in the judgment of the managing clinician that the improvement is likely to result in the patient having an NIHSS score of <4 at randomization
- Pre-stroke mRS score of more than 1 (indicating previous disability)
- Contra indication to imaging with MR
- Infarct core >1/3 MCA territory qualitatively or >100 ml quantitatively (determined by DWI lesion on MR)
- Participation in any investigational study in the previous 30 days
- Any terminal illness such that patient would not be expected to survive more than 3 months
- Any condition that could impose hazards to the patient if study therapy is initiated or affect the participation of the patient in the study (this applies to patients with severe microangiopathy such as hemolytic uremic syndrome or thrombotic thrombocytopenic purpura). The judgment is left to the discretion of the investigator
- Pregnant women (clinically evident)
- Previous stroke within last three months
- Recent past history or clinical presentation of ICH, subarachnoid hemorrhage (SAH), arterio-venous (AV)
malformation, aneurysm, or cerebral neoplasm. At the discretion of each Investigator
- Current use of oral anticoagulants and a prolonged prothrombin time (INR > 1.6) or any aPTT elevation above 1.5 controls or prolonged Thrombin-Time (TT) indicating the potential use of Dabigatran-Etexilate
- Use of heparin, except for low dose subcutaneous heparin, in the previous 48 hours
- Use of glycoprotein IIb-IIIa inhibitors within the past 72 hours
- Clinically significant hypoglycemia
- Uncontrolled hypertension defined by a blood pressure > 185 mmHg systolic or >110 mmHg diastolic on at least 2 separate occasions at least 10 minutes apart, or requiring aggressive treatment to reduce the blood pressure to within these limits. The definition of “aggressive treatment” is left to the discretion of the responsible Investigator.
- Hereditary or acquired hemorrhagic diathesis
- Gastrointestinal or urinary bleeding within the preceding 21 days
- Major surgery within the preceding 14 days which poses risk in the opinion of the investigator
- Exposure to a thrombolytic agent within the previous 72 hours |
- Emorragia intracranica (ICH) rilevata da TAC o RM;
- Rapido miglioramento dei sintomi, in particolare se, a giudizio dello sperimentatore, il miglioramento può portare il paziente a raggiungere un punteggio NIHSS < 4 alla randomizzazione;
- Punteggio mRS pre-ictus >1 (indicativo di precedente disabilità);
- Controindicazione all'esame di neuroimmagini con RM (risonanza magnetica);
- Core dell'infarto >1/3 del territorio dell'arteria cerebrale media (ACM) qualitativamente o >100 ml quantitativamente (determinato da lesione DWI con RM);
- Partecipazione a qualunque sperimentazione nei 30 giorni precedenti;
- Aspettativa di vita < 3 mesi;
- Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa comportare rischi per il paziente iniziando la terapia in studio o pregiudicarNe la partecipazione del paziente (questo vale per i pazienti con microangiopatia grave come la sindrome uremica-emolitica o la porpora trombotica trombocitopenica);
- Gravidanza (clinicamente evidente) o allattamento;
- Precedente ictus tre mesi prima della randomizzazione;
- Anamnesi recente (a giudizio dello sperimentatore) o presentazione clinica di emorragia intracranica (ICH), emorragia subaracnoidea (ESA), malformazione arterio-venosa (MAV), aneurisma o neoplasia cerebrale;
- Attuale uso di anticoagulanti orali e un prolungato tempo di protrombina (INR > 1,6 ) o qualsiasi tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) superiore di 1,5 volte il range normale o tempo di trombina (TT) prolungato, che indica l'uso potenziale di dabigatran etexilato;
- Uso di eparina, salvo per l'eparina a bassa dose per via sottocutanea, nelle 48 ore precedenti la randomizzazione
- Uso di inibitori della glicoproteina IIb-IIIa nelle 72 ore precedenti la randomizzazione;
- Ipoglicemia clinicamente significativa;
- Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa > 185 mmHg sistolica o > 110 mmHg diastolica in almeno 2 diverse occasioni con almeno 10 minuti di distanza, o che richiede un trattamento aggressivo per ridurre la pressione sanguigna entro tali limiti. La definizione di "trattamento aggressivo" viene lasciata a discrezione dello sperimentatore;
- Diatesi emorragica ereditaria o acquisita;
- Emorragia gastrointestinale o urinaria nei 21 giorni precedenti la randomizzazione;
- Intervento di chirurgia maggiore nei 14 giorni precedenti la randomizzazione che comporta un rischio a giudizio dello sperimentatore;
- Esposizione ad un agente trombolitico nelle 72 ore precedenti la randomizzazione. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Categorical shift in the modified Rankin Scale (mRS) at Day 90 |
Cambio di categoria nella scala Rankin modificata (mRS) al giorno 90. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
90 days after administration of IMP |
90 giorni dopo la somministrazione dell'IMP |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Disability at Day 90, dichotomized as a favorable outcome
(mRS) 0–1 vs. 2 - 6A
- Change in ≥ 11 NIHSS points or reaching ≤ 1 on this scale
- Reperfusion at 24 hrs post stroke
- Recanalization at 24 hrs post stroke
- Infarct growth on DWI within 24 hrs
- NIHSS at day 7±1
- Depression (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale [MADRS])
- Montreal Cognitive Assessment (MoCA) at day 90
- Quality of life (Stroke Impact Scale) at day 90 |
- Disabilità al giorno 90, dicotomizzata come un esito favorevole (mRS) 0-1 vs. 2-6A;
- Variazione di ≥ 11 punti della scala NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) o raggiungimento di punteggio ≤ 1 su questa scala il giorno 1 e il giorno 90;
- Riperfusione a 12-24 ore dopo il trattamento;
-Ricanalizzazione a 12-24 ore dopo il trattamento;
- Crescita dell'infarto su immagini pesate in diffusione (DWI) entro 12-24 ore dopo il trattamento;
- Punteggio NIHSS al giorno 7;
- Indice di Barthel (BI) al giorno 90;
- Punteggio MoCA (Montreal Cognitive Assessment) al giorno 90. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
90 days after administration of IMP |
90 giorni dopo la somministrazione dell'IMP |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study will be defined as the last visit of the last patient remaining in the study. |
La fine dello studio sarà definito come l'ultima visita dell'ultimo paziente rimasto nello studio. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |