| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| moderately to severely active rheumatoid arthritis |
| artritis reumatoide activa de moderada a grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rheumatoid Arthritis |
| artritis reumatoide |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy in terms of the percentage of subjects achieving an American College of Rheumatology (ACR)20 response, of different doses and dose regimens of GLPG0634 compared to placebo at Week 12. |
| El objetivo principal es evaluar la eficacia, en términos del porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta 20 según los criterios del American College of Rheumatology (ACR), de diferentes dosis y pautas de administración de GLPG0634 en comparación con placebo en la semana 12. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives are to evaluate the efficacy in terms of the percentage of subjects achieving an ACR20, ACR50, ACR70, ACR N, the disease activity score based on 28 joints (DAS28 [c-reactive protein {CRP}]), European League Against Rheumatism (EULAR) response and ACR/EULAR remission, clinical disease activity index (CDAI), and simplified disease activity index (SDAI) with different doses and dose regimens of GLPG0634 compared to placebo at every visit; to evaluate the safety and tolerability of different doses and dose regimens of GLPG0634 in comparison with placebo; to characterize the population pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of GLPG0634 and its metabolite (G254445) in subjects with rheumatoid arthritis (RA) and investigate the relationship between exposure and efficacy/safety/PD; and to evaluate the effects of different doses and dose regimens of GLPG0634 administration on subjects? disability, fatigue, and quality of life. |
| Los objetivos secundarios son evaluar la eficacia en términos del porcentaje de pacientes que alcanzan ACR20, ACR50, ACR70, ACR N, la puntuación de la actividad de la enfermedad basada en 28 articulaciones (DAS28 [proteína C-reactiva {PCR}]), la respuesta EULAR y la remisión según ACR/EULAR, el índice de actividad de la enfermedad medido mediante el CDAI y el índice simplificado de actividad de la enfermedad SDAI con diferentes dosis y pautas de administración de GLPG0634 en comparación con placebo en cada visita; evaluar la seguridad y tolerabilidad de diferentes dosis y pautas de administración de GLPG0634 en comparación con placebo; caracterizar la FC y la FD poblacionales de GLPG0634 y su metabolito (G254445) en pacientes con artritis reumatoide (AR) e investigar la relación entre la exposición y la eficacia/seguridad/FD; y evaluar los efectos de diferentes dosis y pautas de administración de GLPG0634 en la discapacidad, el cansancio y la calidad de vida de los pacientes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible for study entry subjects must fulfil all of the following
criteria:
1. Male or female subjects who are >=18 years of age, on the day of signing informed consent.
2. Diagnosis of RA since at least 6 months prior to Screening and
meeting the 2010 ACR/EULAR criteria of RA and ACR functional class IIII.
3. Have >=6 swollen joints (from a 66 joint count) and >=8 tender joints (from a 68 joint count) at Screening and Baseline, and a Screening serum CRP >=1.2 x ULN.
4. Have received MTX (oral or parenteral) for >=6 months and have been on a stable dose (15 mg/week to 25 mg/week) of MTX for at least 4 weeks prior to Screening and willing to continue on this regimen for the duration of the study. Stable doses of MTX as low as 10 mg/week are allowed, when there is documented evidence of intolerance or safety issues at higher doses.
5. If taking oral steroids, these should be at a dose <=10 mg/day of prednisone or prednisone equivalent and stable for at least 4 weeks prior to Screening.
6. If taking non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), these must be at a stable dose for at least 2 weeks prior to Screening.
7. The results of the following laboratory tests performed at the central laboratory at Screening must be within the limits specified below:
a) Hemoglobin >=10 g/dL (International System of Units [SI]: >=100 g/L);
b) WBCs >=3.0 x 103 cells/mm3 (SI: >=3.0 x 109 cells/L);
c) Neutrophils >=2.0 x 103 cells/mm3 (SI: >=2.0 x 109 cells/L);
d) Lymphocytes >=1.0 x 103 cells/mm3 (SI: >=1.0 x 109 cells/L);
e) Platelets >=100 x 103 cells/mm3 (SI: >=100 x 109 cells/L);
f) Serum ALT and aspartate aminotransferase (AST) <=1.5 x ULN;
g) Total bilirubin level <=1.25 x ULN;
h) Alkaline phosphatase <=1.5ULN;
i) Lipase <=1.5 x ULN and amylase <=1.5ULN;
j) Creatinine clearance >60 mL/min and blood urea nitrogen (BUN)
within normal ranges. Creatinine clearance will be calculated using the Cockroft-Gault formula.
8. Female subjects must have a negative pregnancy test unless they are surgically sterile or have been post-menopausal for at least one year (12 consecutive months without menses); in case of doubt a determination of serum FSH can be done with FSH levels above 35 mIU/mL being confirmative for menopause.
9. Women of childbearing potential must use a medically acceptable means of birth control and agree to continue its use during the study and for at least 12 weeks after the last dose of study medication. Medically acceptable forms of birth control include oral contraceptives, injectable or implantable methods, intrauterine devices, tubal ligation (if performed more than one year before Screening), or double barrier contraception.
10. Sexually active men must agree to use a medically acceptable form of contraception (double barrier) during the study and continue its use for at least 12 weeks after the last dose of study medication.
11. Able and willing to sign the informed consent as approved by the Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB), prior to Screening evaluations and agree to schedule of assessments.
12. Judged to be in good health, except for their RA, as deter ined by the investigator based upon the results of medical history, laboratory profile,
physical examination, chest X-ray, and a 12-lead ECG performed during Screening. |
Para poder participar en el estudio los pacientes deben cumplir todos los criterios siguientes:
1.Varones o mujeres >= 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
2.Tener un diagnóstico de AR desde al menos los 6 meses anteriores a la selección y cumplir los criterios de 2010 de ACR/EULAR para la AR y la clase funcional I-III del ACR.
3.Tener >= 6 articulaciones tumefactas (de un total de 66 articulaciones) y >= 8 articulaciones dolorosas (de un total de 68 articulaciones) en la selección y en el periodo basal, y una concentración sérica de PCR >=1,2x LSN en la selección.
4.Haber recibido MTX (por vía oral o parenteral) durante >= 6 meses y haber estado en tratamiento con una dosis estable (de 15 a 25 mg/semana de MTX durante al menos las 4 semanas anteriores a la selección y estar dispuesto/a a continuar recibiendo ese régimen actual durante todo el estudio. Se permiten dosis estables de MTX de tan solo 10 mg/semana cuando existan signos confirmados de intolerancia o problemas de seguridad con dosis más altas.
5.Si están tomando corticosteroides orales, deberán tomarlos a una dosis <=10 mg/día de prednisona o equivalente de prednisona, que deberá haberse mantenido estable durante al menos las 4 semanas previas a la selección.
6.Si están recibiendo fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), deberán estar con una dosis estable durante al menos las 2 semanas anteriores a la selección.
7.Los resultados de las siguientes pruebas analíticas realizadas en un laboratorio central en el momento de la selección deben encontrarse dentro de los límites que se especifican a continuación:
a)Hemoglobina >=10 g/dl (Sistema Internacional de Unidades [SI]: >=100 g/l);
b)Leucocitos >=3,0 x 103 células/mm3 (SI: >=3,0 x 109 células/l);
c)Neutrófilos >=2,0 x 103 células/mm3 (SI: >=2,0 x 109 células/l);
d)Linfocitos >=1,0 x 103 células/mm3 (SI: >=1,0 x 109 células/l);
e)Plaquetas >=100 x 103 células/mm3 (SI: >=100 x 109 células/l);
f)Niveles séricos de ALT y aspartato-aminotransferasa (AST) <=1,5 x LSN;
g)Nivel de bilirrubina total <=1,25 x LSN;
h)Fosfatasa alcalina <=1,5 LSN;
i)Niveles de lipasa <=1,5 x LSN y amilasa <=1,5 LSN;
j)Aclaramiento de creatinina > 60 ml/min y nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) dentro de los rangos normales. El aclaramiento de creatinina se calculará mediante la fórmula de Cockcroft-Gault;
8.Las mujeres deben dar negativo en una prueba de embarazo a menos que se hayan sometido a esterilización quirúrgica o sean posmenopáusicas desde hace al menos un año (12 meses consecutivos sin menstruación); en caso de duda, se pueden determinar los niveles de FSH, confirmándose la menopausia en caso de niveles de FSH superiores a 35 mUI/ml.
9.Las mujeres con capacidad reproductora deben emplear un método anticonceptivo aceptable desde el punto de vista médico y aceptar continuar con su uso durante el estudio y al menos durante las 12 semanas siguientes a la última dosis de la medicación en estudio. Las formas aceptables de anticoncepción desde el punto de vista médico son: anticonceptivos orales, métodos inyectables o implantables, dispositivos intrauterinos, ligadura de trompas (si se ha realizado hace más de un año antes de la selección) o método anticonceptivo de doble barrera.
10.Los varones sexualmente activos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo aceptable (de doble barrera) durante el estudio y continuar con su uso durante al menos las 12 semanas siguientes a la última dosis de la medicación en estudio.
11.Poder y querer firmar el consentimiento informado tal como ha sido aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC), antes de las evaluaciones de selección y aceptar el calendario de evaluaciones.
12.El investigador debe considerar que están en buen estado de salud, salvo por la AR, basándose en los resultados de los antecedentes clínicos, el perfil de laboratorio, la exploración física, la radiografía de tórax y un ECG de 12 derivaciones durante la selección. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current therapy with any DMARD other than MTX, including oral or injectable gold, sulfasalazine, antimalarials, azathioprine, or D penicillamine within 4 weeks prior to Baseline, cyclosporine within 8 weeks prior to Baseline, and leflunomide within 3 months prior to Baseline or a minimum 4 weeks prior to Baseline if after 11 days of standard cholestyramine therapy.
2. Current or previous RA treatment with a biologic DMARD, with the exception of biologic DMARDs
-administered in a single clinical study setting, and;
-more than 6 months prior to Screening (12 months for rituximab or other B cell depleting agents), and;
-where the biologic DMARD was effective, and if discontinued, this should not be due to lack of efficacy.
3. Previous treatment at any time with a cytotoxic agent, other than MTX, before Screening. These agents include, but are not limited to chlorambucil, cyclophosphamide, nitrogen mustard, or other alkylating agents.
4. Previous use of JAK or SYK inhibitors.
5. Receipt of an intra-articular or parenteral corticosteroid injection within 4 weeks prior to Screening.
6. Known hypersensitivity to study medication ingredients or a significant allergic reaction to any drug as determined by the investigator, such as anaphylaxis requiring hospitalization.
7.Positive serology for human HIV 1 or 2 or hepatitis B or C or any
history of hepatitis from any cause with the exception of hepatitis A.
8.Immunocompromised subjects who in the opinion of the investigator
are at an unacceptable risk for participating in the study.
9.Previous history of symptomatic herpes zoster or herpes simplex
infection within 12 weeks prior to Screening or have a history of
disseminated/complicated herpes zoster infection (multi-dermatomal
involvement, ophthalmic zoster CNS involvement or postherpetic
neuralgia).
10.Known active infection of any kind (excluding fungal infection of nail
beds-, or any major episode of infection requiring hospitalization or
treatment with parenteral (intramuscular or IV) anti-infectives
(antibiotics, antiviral, anti-fungals or anti-parasitic agents) within 4
weeks of the Screening Visit or completion of oral anti infectives within 2
weeks of the Screening Visit.
11.Currently on any therapy for chronic infection (such as pneumocystis,
CMV, herpes simplex, herpes zoster and atypical mycobacteria).
12.History of any inflammatory rheumatological disorder other than RA
except secondary Sjögren´s Syndrome.
13.Any surgical procedure, including bone/joint surgery/synovectomy
(including joint fusion or replacement) within 24 weeks prior to the
Screening Visit.
14.History of moderate to severe congestive heart failure (New York
Heart Association [NYHA] class III or IV), recent (within 24 hours prior
to study entry) cerebrovascular accident and any other condition which,
in the opinion of the investigator, would put the subject at risk by
participation in the study.
15.History or current symptoms of GI tract ulceration and/or
diverticulitis.
16.History of malignancy within the past 5 years (except for basal cell
carcinoma of the skin or cervical carcinoma in situ that has been treated
with no evidence of recurrence).
17.History of lymphoproliferative disease; or signs and symptoms
suggestive of possible lymphoproliferative disease including
lymphadenopathy or splenomegaly.
18.History of active or latent tuberculosis (TB) infection as determined
by either:
a)positive QuantiFERON TB Gold test result OR
b)chest radiograph (both posterior-anterior and lateral views), taken
within 3 months prior to Screening and read by a qualified radiologist,
with evidence of current active TB or old inactive TB symptoms of
clinically significant illness in the 3 months before the initial study
medication administration.
19.History of invasive infection (eg, listeriosis and histoplasmosis).
20.Treatment with any drug known to have a well-defined potential for
toxicity to a major organ in the last 3 months preceding the initial study
drug administration.
21.Administration of a live vaccine within 90 days or an attenuated
vaccine within 30 days prior to the initial study medication
administration.
22.Participation in any investigational drug/device clinical study within 4
weeks prior to Screening.
23.History within the previous 2 years or current evidence of drug or
alcohol abuse.
24.If applicable to national or local legislation: history of being admitted
to an institution under an administrative or court order.
25.Breastfeeding during the study.
26.Any condition or circumstances which, in the opinion of the
investigator, may make a subject unlikely or unable to complete the
study or comply with study procedures and requirements.
27.Significant blood loss (including blood donation [> 500 mL]) or a
transfusion of any blood product within 12 weeks prior to the initial
study medication administration |
1.Tratamiento actual con cualquier FARME aparte de MTX, incluidos fármacos orales o inyectables a base de sales de oro, sulfasalazina, antipalúdicos, azatioprina, o D-penicilamina en las 4 semanas anteriores al periodo basal, ciclosporina en las 8 semanas anteriores al periodo basal, y leflunomida en los 3 meses anteriores al periodo basal o, como mínimo, en las 4 semanas anteriores al periodo basal si es después de 11 días del tratamiento de referencia con colestiramina.
2.Tratamiento actual o previo de la AR con un FARME biológico, con la excepción de los FARME biológicos
-administrados en el marco de un solo estudio clínico y;
-más de 6 meses antes la selección (12 meses para rituximab u otros agentes de depleción de células B), y;
-en el que el FARME biológico fue eficaz, y. si se suspendió, no debe haber sido por falta de eficacia.
3.Tratamiento previo en cualquier momento con un fármaco citotóxico, aparte de MTX, antes de la selección. Estos fármacos incluyen, entre otros, clorambucilo, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada u otros agentes alquilantes.
4.Uso previo de inhibidores de JAK o de SYK.
5.Administración de una inyección intraarticular o parenteral de corticosteroides en las 4 semanas previas a la selección.
6.Hipersensibilidad conocida a los componentes de la medicación en estudio o una reacción alérgica significativa a cualquier fármaco determinada por el investigador, tales como anafilaxia que requiera hospitalización.
7.Serología positiva para el VIH 1 o 2 o de la hepatitis B o C o antecedentes de hepatitis por cualquier causa, a excepción de hepatitis A.
8.Pacientes inmunodeprimidos cuya participación en el estudio es, a juicio del investigador, un riesgo inaceptable.
9.Antecedentes de infección por el virus del herpes simple o herpes zóster sintomática en las 12 semanas anteriores a la selección o antecedentes de infección por el virus del herpes zóster diseminada/complicada (afectación multidermatómica, afectación del SNC por zóster oftálmico o neuralgia postherpética).
10.Infección activa conocida de cualquier tipo (excluyendo la infección fúngica de los lechos ungueales), o cualquier episodio infeccioso mayor que precise de hospitalización o tratamiento con fármacos antiinfecciosos parenterales (intramusculares o intravenosos) (fármacos antibióticos, antivíricos, antifúngicos o antiparasitarios) en las 4 semanas anteriores a la visita de selección o finalización de tratamiento con fármacos antiinfecciosos orales en las 2 semanas anteriores a la visita de selección.
11.Que actualmente reciban cualquier tratamiento de infecciones crónicas (tales como neumocistitis, CMV, herpes simple, herpes zóster y micobacterias atípicas).
12.Antecedentes de cualquier trastorno reumatológico inflamatorio distinto de AR a excepción de síndrome de Sjögren secundario.
13.Cualquier intervención quirúrgica, incluyendo cirugía/sinovectomía ósea/articular (incluyendo artrodesis o artroplastia) en las 24 semanas anteriores a la visita de selección.
14.Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de moderada a grave (clase III o IV según la New York Heart Association [NYHA]), accidente cerebrovascular reciente (en las 24 horas previas a la incorporación al estudio) y cualquier otra afección que, en opinión del investigador, pondría al paciente en peligro al participar en el estudio.
15.Antecedentes o síntomas actuales de ulceración del tubo digestivo y/o diverticulitis.
16.Antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años (excepto carcinoma basocelular cutáneo o carcinoma cervical in situ que hayan recibido tratamiento sin signos de recidiva).
17.Antecedentes de enfermedad linfoproliferativa; o signos y síntomas indicativos de una posible enfermedad linfoproliferativa incluyendo linfadenopatía o esplenomegalia.
18.Antecedentes de infección por tuberculosis (TB) activa o latente determinada mediante:
a)resultado positivo en la prueba QuantiFERON TB Gold O BIEN
b)radiografía de tórax (tanto en proyecciones posteroanterior como lateral), obtenida en los 3 meses anteriores a la selección e interpretada por un radiólogo, con signos de TB activa actual o síntomas de TB antigua inactiva de enfermedad clínicamente significativa en los 3 meses anteriores a la primera administración de la medicación en estudio.
...
24.Si resulta de aplicación conforme a la legislación nacional o local: antecedentes de internamiento por sentencia de un tribunal administrativo o auto judicial.
25.Mujer en periodo de lactancia durante el estudio.
26.Cualquier enfermedad o circunstancia que, en opinión del investigador, pueda hacer que sea improbable que un paciente complete el estudio o que sea incapaz de cumplir con los procedimientos y requisitos del estudio.
27.Pérdida significativa de sangre (incluidas donaciones de sangre [> 500 ml]) o una transfusión de cualquier hemoderivado en las 12 semanas anteriores a la primera administración de la medicación en estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the percentage of subjects achieving an ACR20 response at Week 12. Other time points will be regarded as secondary endpoints |
| El criterio principal de valoración es el porcentaje de pacientes que alcancen una respuesta ACR20 en la semana 12. Otros criterios se considerarán secundarios. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Percentage of subjects achieving ACR20 response at Week 24, percentage of subjects achieving ACR50, ACR70, ACR N, DAS28(CRP), EULAR response and ACR/EULAR remission, CDAI, SDAI response, the change in Baseline in Quality of Life (functional assessment of chronic illness therapy [FACIT] and short form 36 [SF-36]) scores at Weeks 1, 2, 4, 8, 12, and 24, as appropriate. |
| Porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta ACR20 en la semana 24; porcentaje de pacientes que alcanzan ACR50, ACR70, ACR-N; DAS28(PCR); respuesta EULAR y remisión según ACR/EULAR; CDAI; respuesta según el SDAI; cambio en el periodo basal en las puntuaciones de calidad de vida (evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas mediante el cuestionario Functional Assessment of Chronic Illness Therapy [FACIT] y el cuestionario abreviado de salud SF-36) en las semanas 1, 2, 4, 8, 12, 24, según proceda. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| weeks 1, 2, 4, 8, 12 and week 24. |
| semanas 1, 2, 4, 8, 12 y semana 24. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 7 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Serbia |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Guatemala |
| Hungary |
| Latvia |
| Lithuania |
| New Zealand |
| Spain |
| Israel |
| Mexico |
| Peru |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last contact of the last subject in the study |
| Último contacto con el último paciente del estudio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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