Clinical Trial Results:
A randomized, double blind, placebo-controlled, multicenter phase III study of regorafenib in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) after sorafenib
Summary
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EudraCT number |
2012-003649-14 |
Trial protocol |
DE BE GB AT ES CZ FR HU NL IT |
Global end of trial date |
05 Jul 2019
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Results information
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Results version number |
v2 |
This version publication date |
15 Jul 2020
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First version publication date |
25 Feb 2017
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Other versions |
v1 , v3 |
Version creation reason |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BAY73-4506/15982
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01774344 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bayer AG
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Sponsor organisation address |
Kaiser-Wilhelm-Allee, D-51368 Leverkusen, Germany,
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Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
05 Jul 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
05 Jul 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The objective of this study was to evaluate efficacy and safety of regorafenib in subjects with hepatocellular carcinoma (HCC) who had progressed after sorafenib.
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Conference on Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent form was read by and explained to all subjects. Participating subjects signed informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
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Background therapy |
Best Supportive Care includes any concomitant medications or treatments: antibiotics, analgesics, radiation therapy for pain control (limited to bone metastases), corticosteroids, transfusions, psychotherapy, growth factors, palliative surgery, or any other symptomatic therapy necessary to provide BSC, except other investigational anti-tumor agents or anti-neoplastic | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
14 May 2013
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Efficacy | ||
Long term follow-up duration |
42 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
China: 137
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 118
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 20
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 17
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 53
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 40
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 19
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 19
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 31
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 8
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 2
|
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Worldwide total number of subjects |
573
|
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EEA total number of subjects |
297
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
315
|
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From 65 to 84 years |
258
|
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
The study was conducted between 14 May 2013 (first subject first visit) , 29 February 2016 (primary completion date)and 05-July-2019 (Last Patient Last Visit =End of study). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Overall, 843 subjects were screened, of them 270 subjects were screening failures. 573 subjects were randomized and assigned to treatment; of them 6 subjects never received treatment.436 Entered survival Follow-up and 4 End of survival follow-up data not available. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Carer, Investigator, Subject, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received placebo matched to regorafenib coated tablets orally every day for 3 weeks followed by 1 week off treatment plus best best supportive care. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Coated tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Subjects received placebo matched to regorafenib coated tablets orally every day for 3 weeks followed by 1 week off treatment plus best BSC.
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Arm title
|
Regorafenib 160 mg (BAY73-4506) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received regorafenib 160 milligram (mg) (4 * 40 mg coated tablets) orally every day for 3 weeks followed by 1 week off treatment plus BSC. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Regorafenib
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
BAY73-4506
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Coated tablet
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Oral use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subjects received regorafenib 160 mg coated tablets orally every day for 3 weeks followed by 1 week off treatment plus BSC.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Subjects received placebo matched to regorafenib coated tablets orally every day for 3 weeks followed by 1 week off treatment plus best best supportive care. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
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Reporting group description |
Subjects received regorafenib 160 milligram (mg) (4 * 40 mg coated tablets) orally every day for 3 weeks followed by 1 week off treatment plus BSC. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
FAS (N=573) included all randomized subjects.
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|||
End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Subjects received placebo matched to regorafenib coated tablets orally every day for 3 weeks followed by 1 week off treatment plus best best supportive care. | ||
Reporting group title |
Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
||
Reporting group description |
Subjects received regorafenib 160 milligram (mg) (4 * 40 mg coated tablets) orally every day for 3 weeks followed by 1 week off treatment plus BSC. | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
|
||
Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
FAS (N=573) included all randomized subjects.
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall Survival (OS) was defined as the time from date of randomization (Day 1) to death due to any cause. Subjects still alive at the time of analysis were censored at their last date of last contact.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
From randomization (Day 1) of the first subject until 419 days later
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|
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Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo: Stratified (IVRS) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio for OS and 95% confidence interval was calculated for stratified IVRS by using Cox model, stratified by the geographic region: Asia or Rest of the World (ROW), ECOG-PS: 0 versus 1, AFP level, presence versus absence of extrahepatic disease and presence versus absence of macrovascular invasion. Kaplan-Meier (KM) estimated for OS and KM survival curves were presented for each treatment arm.
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||||||||||||
Comparison groups |
Regorafenib 160 mg (BAY73-4506) v Placebo
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.000017 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.624
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.498 | ||||||||||||
upper limit |
0.782 | ||||||||||||
Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo: Stratified (RAVE) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio for OS and 95% confidence interval was calculated for stratified RAVE (Sensitivity) by using Cox model, stratified by the geographic region: Asia or Rest of the World (ROW), ECOG-PS: 0 versus 1, AFP level, presence versus absence of extrahepatic disease and presence versus absence of macrovascular invasion. Kaplan-Meier (KM) estimated for OS and KM survival curves were presented for each treatment arm.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.000149 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.66
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.527 | ||||||||||||
upper limit |
0.828 | ||||||||||||
Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo: Unstratified (Sensitivity) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio for OS and 95% confidence interval was calculated for unstratified (sensitivity) by using Cox model, stratified by the geographic region: Asia or Rest of the World (ROW), ECOG-PS: 0 versus 1, AFP level, presence versus absence of extrahepatic disease and presence versus absence of macrovascular invasion. Kaplan-Meier (KM) estimated for OS and KM survival curves were presented for each treatment arm.
|
||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.000107 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.674
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.546 | ||||||||||||
upper limit |
0.831 |
|
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End point title |
Time to Progression (TTP) | ||||||||||||||||||
End point description |
TTP was the time (days) from randomization to radiological or clinical disease progression assessed by independent radiological review. Median and 95% confidence interval were reported for the modified response evaluation criteria in solid tumors (mRECIST) and response evaluation criteria in solid tumors version 1.1 (RECIST 1.1) analysis sets. Subjects still alive at the time of analysis were censored at their last date of last contact.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From date of randomization until 30 days after last study treatment (assessed every 6 weeks until PD; and after 8 cycle assessed every 12 weeks) (approximately 33 months)
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Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo-mRECIST: Stratified (IVRS) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and its 95% CI was based on stratified (IVRS) Cox Regression Model. One-sided p-value was calculated from log rank test and 95% CIs was computed by using Kaplan-Meier estimates.
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||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.439
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.355 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.542 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo-mRECIST: Unstratified | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and its 95% CI was based on unstratified (IVRS) Cox Regression Model. One-sided p-value was calculated from log rank test and 95% CIs was computed by using Kaplan-Meier estimates.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.471
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.388 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.572 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo-RECIST 1.1:Stratified (IVRS) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and its 95% CI was based on stratified (IVRS) Cox Regression Model. One-sided p-value was calculated from log rank test and 95% CIs was computed by using Kaplan-Meier estimates.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.412
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.334 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.509 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo-RECIST 1.1: Unstratified | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and its 95% CI was based on unstratified (IVRS) Cox Regression Model. One-sided p-value was calculated from log rank test and 95% CIs was computed by using Kaplan-Meier estimates.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.444
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.365 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.539 |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||||||||
End point description |
Progression Free Survival (PFS) was defined as the time (days) from date of randomization to date of disease progression (radiological or clinical) or death due to any cause, if death occurs before progression was documented. Death in the absence of progression was a PFS event only if it occurred within the 12+1 weeks for subjects who discontinued treatment prior to cycle 8 and 24+2 weeks for subjects who discontinued treatment after to cycle 8 of the last evaluable tumor assessment; PFS were censored at the date of the last evaluable tumor assessment, if it occurred later. Median and 95% confidence interval 95% were reported for the mRECIST and RECIST 1.1 analysis sets. Subjects still alive at the time of analysis were censored at their last date of last contact.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From date of randomization until 30 days after last study treatment (assessed every 6 weeks until PD; and after 8 cycle assessed every 12 weeks)
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo-mRECIST: Stratified (IVRS) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and its 95% CI was based on stratified (IVRS) Cox Regression Model. One-sided p-value was calculated from log rank test and 95% CIs was computed by using Cox Regression Model.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.453
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.369 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.555 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo-mRECIST: Unstratified | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and its 95% CI was based on unstratified Cox Regression Model. One-sided p-value was calculated from log rank test and 95% CIs was computed by using Cox Regression Model.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.48
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.397 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.58 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo-RECIST 1.1:Stratified (IVRS) | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and its 95% CI was based on stratified (IVRS) Cox Regression Model. One-sided p-value was calculated from log rank test and 95% CIs was computed by using Cox Regression Model.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.425
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.347 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.522 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo-RECIST 1.1: Unstratified | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard ratio and its 95% CI was based on unstratified Cox Regression Model. One-sided p-value was calculated from log rank test and 95% CIs was computed by using Cox Regression Model.
|
||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
573
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 | ||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||
Point estimate |
0.454
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.376 | ||||||||||||||||||
upper limit |
0.548 |
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Objective Tumor Response Rate (ORR) | ||||||||||||||||||
End point description |
Objective tumor response rate (ORR) was defined as the percentage of subjects whose best tumor response CR or Partial Response (PR) observed during trial period assessed according to the mRECIST criteria and RECIST 1.1. CR= Disappearance of all clinical and radiological evidence of tumor (both target and non-target). Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have a reduction in short axis to < 10 mm. PR= At least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions taking as reference the baseline sum, no unequivocal progression of existing non target lesions and no appearance of new lesions. Subjects prematurely discontinuing without an assessment were to be considered non-responders for the analysis.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From date of randomization until 30 days after last study treatment (assessed every 6 weeks until PD; and after 8 cycle assessed every 12 weeks) (approximately 33 months)
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo-mRECIST | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of treatments were calculated.
|
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Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
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Number of subjects included in analysis |
573
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.00365 | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-6.88
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-11.13 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-2.63 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo-RECIST 1.1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of treatments were calculated.
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Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
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Number of subjects included in analysis |
573
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
= 0.019991 | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-4.15
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-7.55 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-0.75 |
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) | ||||||||||||||||||
End point description |
Disease control rate (DCR) was defined as the percentage of subjects whose best response was CR (CR: disappearance of all clinical and radiological evidence of tumor (both target and non-target).), PR (PR: at least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions taking as reference the baseline sum, no unequivocal progression of existing non-target lesions, and no appearance of new lesions.), or stable disease (SD) (SD: steady state of disease. Neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD, no unequivocal progression of existing non-target lesions, and no appearance of new lesions.) according to RECIST and RECIST 1.1 criteria. SD had to be maintained for at least 6 weeks from the first demonstration of that rating.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of randomization until 30 days after last study treatment (assessed every 6 weeks until PD; and after 8 cycle assessed every 12 weeks) (approximately 33 months)
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Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo-mRECIST | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of treatments were calculated.
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Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
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Number of subjects included in analysis |
573
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-29.31
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-37.52 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-21.11 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Regorafenib v Placebo-RECIST 1.1 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Comparison of treatments were calculated.
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Comparison groups |
Placebo v Regorafenib 160 mg (BAY73-4506)
|
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Number of subjects included in analysis |
573
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||
P-value |
< 0.000001 | ||||||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | ||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference | ||||||||||||||||||
Point estimate |
-31.39
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-39.57 | ||||||||||||||||||
upper limit |
-23.22 |
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
Overall Survival (OS) was defined as the time from date of randomization (Day 1) to death due to any cause
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
From randomization (Day 1) of the first subject to end of follow upto 1710 days
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse event data were collected after start of study drug administration until 30 days after end of study treatment over a period of approximately three years
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Description: Subjects received placebo matched to regorafenib tablets orally every day for 3 weeks followed by 1 week off treatment plus best supportive care(BSC). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Regorafenib (Stivarga, BAY73-4506)
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Reporting group description |
Description: Subjects received regorafenib 160 mg (4 *40 mg tablets) orally every day for 3 weeks followed by 1 week off treatment plus BSC. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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01 May 2013 |
-The term study drug treatment was substituted for regorafenib treatment in a sentence describing whether a subject could continue treatment if considered to be achieving a benefit from the treatment according to the investigator. - An inclusion criterion was modified according to the mRECIST and RECIST 1.1 in order to include subjects who demonstrated progression in previously treated lesions. - An exclusion criteria requiring the assessment of esophageal varices by endoscopy within 6 months and 12 months of the start of the study was modified to require that endoscopy be performed as per local standard of care. - In treatment assignment, text was modified stipulating that subjects should start treatment no later than 3 days after randomization. - Antiviral treatment for hepatitis C virus was included under “not permissible concomitant medication,” in order to not include these subjects due to the unfavorable risk benefit assessment. - The measurement of vital signs was included separately from the physical examinations due to differences in the timing of those assessments. - Vital signs examinations were included to be carried out on Day 15 of each cycle consistent with the design of the electronic case report form (eCRF). - The section on Tumor response Criteria (RECIST 1.1 and mRECIST) was divided into subsections for clarity. Slight modifications were made to the introductory text for the RECIST 1.1 and the mRECIST criteria section for clarity. |
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13 Dec 2013 |
- Rewording was done for clarity regarding the planning of the formal futility and formal efficacy analyses stating that there would be one of type of analysis and that data reviews were to be performed according to the data monitoring committee (DMC) charter. - The text excluding subjects from the study who permanently discontinued sorafenib treatment due to any cause more than 8 weeks before randomization was changes to 10 weeks. This change was to allow additional time to recruit subjects who were transferred from other sites. - Under the subsection “Emergency unblinding by the investigator”, text was added following ICH guidelines (ICH Topic E 6 [R1] Guideline for Good Clinical Practice) and in accordance with the Site User Manual for unblinding a subject's treatment assignment. - Text was added for clarification specifying exploratory pharmacokinetic (PK) analyses and an explanation of the timing of sample collection and the calculation of PK parameters. In addition a new subsection was added for completeness entitled “Validity of PK samples” describing the conditions under which PK samples were to be considered acceptable for analysis. |
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11 Nov 2014 |
- The number of subjects to be recruited into the study was increased from 530 to 560. - A change was introduced allowing the use of a separate non-genetic biomarker consent form in exceptional cases according to site-specific requirements. This change was introduced in order to cover the case where study sites required a separate non-genetic biomarker consent form. - Administrative changes |
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02 Nov 2015 |
-Changes regarding the planned interim analysis: The protocol requirement for performing a second interim efficacy analysis of the study results was removed. Due to the unexpectedly slow recruitment of subjects in China, the second interim analysis would have been conducted before full subject accrual into the study had been reached. It was considered important to optimize subject enrollment in China in light of a Health Authority guidance regarding enrollment. -Changes regarding monthly survival assessments: A requirement was added stating that monthly survival assessments were to continue until the approximate date of unblinding for primary completion of the study. If needed, survival assessments (for example via additional phone contacts) were to be allowed to continue past the primary analysis until the end of the study. This modification was included because overall survival data might be required after the primary completion of the study; additional analyses might be required to include the data from the data cut-off date (date at which approximately 370 events are achieved) up to or beyond the date of unblinding. |
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01 Dec 2015 |
-Information was added regarding interactions of regorafenib with neomycin, breast cancer resistant protein (BCRP), UGT1A1, UGT1A9, P-glycoprotein substrates, and bile saltsequestering agents. -The recommendation to proactively monitor subjects taking digoxin was removed. This information was added in light of new information that became available as documented in the latest version of the regorafenib IB. -References to Cytochrome P450 1A2 inhibitors and inducers were removed from the header and in the text since all of the substances were Cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) inhibitors. This change was introduced in order to clarify that only CYP 3A4 inhibitors and inducers. The underlining of the substances listed in the table was removed since there was no need to differentiate between these substances since all are either inhibitors or inducers of CYP34A. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
Decimal places were automatically truncated if last decimal equals zero. | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29704513 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27932229 |