Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, Dose-ranging Study Investigating the Efficacy, Safety, Pharmacokinetic and Biomarker Profiles of Dupilumab (REGN668, SAR231893) Administered to Adult Patients with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis
Summary
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EudraCT number |
2012-003651-11 |
Trial protocol |
HU CZ DE PL |
Global end of trial date |
10 Sep 2014
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Results information
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Results version number |
v1 |
This version publication date |
07 Aug 2016
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First version publication date |
07 Aug 2016
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Other versions |
v2 |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
R668-AD-1021
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01859988 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
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Sponsor organisation address |
777 Old Saw Mill River Rd., Tarrytown, United States, 10591
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Public contact |
Clinical Trial Management, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., clinicaltrials@regeneron.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Management, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., clinicaltrials@regeneron.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
09 Oct 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
10 Sep 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To assess the efficacy of multiple dupilumab dose-regimens, compared to placebo, in adult patients with moderate-to-severe AD.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with the ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and that are consistent with the International Conference on Harmonisation (ICH) guidelines for Good Clinical Practice (GCP) and applicable regulatory requirements.
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Background therapy |
Topical corticosteroids | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
15 May 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 83
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 112
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 54
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 58
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Worldwide total number of subjects |
380
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EEA total number of subjects |
156
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
372
|
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From 65 to 84 years |
8
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at 95 study sites in 7 countries. A total of 452 subjects were screened between 15 May 2013 and 10 January 2014. 380 subjects were randomized and 379 were treated. 72 subjects were screen failures mainly due to exclusion and inclusion criteria not met. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Randomization was stratified by disease severity (moderate Investigator's global assessment [IGA] = 3 versus severe IGA = 4 atopic dermatitis and region (Japan versus rest of world). Assignment to arms was done centrally in 1:1:1:1:1:1 ratio for Dupilumab (300 mg qw; 300 mg q2w; 200 mg q2w; 300 mg q4w & 100 mg q4w) and Placebo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Dupilumab 300 mg qw | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 300 mg injection every week (qw) from Week 1 to Week 15. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dupilumab
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Investigational medicinal product code |
REGN668, SAR231893
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (300 mg/2 ml) in the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas) and upper thighs.
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Arm title
|
Dupilumab 300 mg q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single injection of Placebo (for Dupilumab) alternating with single 300 mg injection of Dupilumab every 2 weeks (q2w) from Week 1 to Week 15. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dupilumab
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Investigational medicinal product code |
REGN668, SAR231893
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (300 mg/2 ml) in the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas) and upper thighs.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (2 ml) in the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas) and upper thighs.
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Arm title
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Dupilumab 200 mg q2w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single injection of Placebo (for Dupilumab) alternating with single 200 mg injection of Dupilumab q2w from Week 1 to Week 15. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dupilumab
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Investigational medicinal product code |
REGN668, SAR231893
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (200 mg/2 ml) in the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas) and upper thighs.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (2 ml) in the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas) and upper thighs.
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Arm title
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Dupilumab 300 mg q4w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 300 mg injection of Dupilumab every 4 weeks (q4w) and Placebo (for Dupilumab) qw when Dupilumab not administered from Week 1 to Week 15. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dupilumab
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Investigational medicinal product code |
REGN668, SAR231893
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (300 mg/2 ml) in the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas) and upper thighs.
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Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (2 ml) in the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas) and upper thighs.
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Arm title
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Dupilumab 100 mg q4w | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 100 mg injection of Dupilumab q4w and Placebo (for Dupilumab) qw when Dupilumab not administered from Week 1 to Week 15. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dupilumab
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Investigational medicinal product code |
REGN668, SAR231893
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (100 mg/2 ml & 200 mg/2 ml) in the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas) and upper thighs.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Two subcutaneous injections of Placebo (for Dupilumab) as a loading dose on Day 1 followed by a single injection qw from Week 1 to Week 15. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
Subcutaneous injection (2 ml) in the different quadrants of the abdomen (avoiding navel and waist areas) and upper thighs.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dupilumab 300 mg qw
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Reporting group description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 300 mg injection every week (qw) from Week 1 to Week 15. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg q2w
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Reporting group description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single injection of Placebo (for Dupilumab) alternating with single 300 mg injection of Dupilumab every 2 weeks (q2w) from Week 1 to Week 15. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 200 mg q2w
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Reporting group description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single injection of Placebo (for Dupilumab) alternating with single 200 mg injection of Dupilumab q2w from Week 1 to Week 15. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg q4w
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Reporting group description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 300 mg injection of Dupilumab every 4 weeks (q4w) and Placebo (for Dupilumab) qw when Dupilumab not administered from Week 1 to Week 15. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 100 mg q4w
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Reporting group description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 100 mg injection of Dupilumab q4w and Placebo (for Dupilumab) qw when Dupilumab not administered from Week 1 to Week 15. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Two subcutaneous injections of Placebo (for Dupilumab) as a loading dose on Day 1 followed by a single injection qw from Week 1 to Week 15. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Dupilumab 300 mg qw
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Reporting group description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 300 mg injection every week (qw) from Week 1 to Week 15. | ||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg q2w
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Reporting group description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single injection of Placebo (for Dupilumab) alternating with single 300 mg injection of Dupilumab every 2 weeks (q2w) from Week 1 to Week 15. | ||
Reporting group title |
Dupilumab 200 mg q2w
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Reporting group description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single injection of Placebo (for Dupilumab) alternating with single 200 mg injection of Dupilumab q2w from Week 1 to Week 15. | ||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg q4w
|
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Reporting group description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 300 mg injection of Dupilumab every 4 weeks (q4w) and Placebo (for Dupilumab) qw when Dupilumab not administered from Week 1 to Week 15. | ||
Reporting group title |
Dupilumab 100 mg q4w
|
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Reporting group description |
Two subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 100 mg injection of Dupilumab q4w and Placebo (for Dupilumab) qw when Dupilumab not administered from Week 1 to Week 15. | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
Two subcutaneous injections of Placebo (for Dupilumab) as a loading dose on Day 1 followed by a single injection qw from Week 1 to Week 15. |
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End point title |
Percent Change in Eczema Area and Severity Index Score (EASI) From Baseline to Week 16 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The EASI score was used to measure the severity and extent of atopic dermatitis (AD) and measures erythema, infiltration, excoriation and lichenification on 4 anatomic regions of the body: head, trunk, upper and lower extremities. The total EASI score ranges from 0 to 72 points, with the higher scores reflecting the worse severity of AD. Analysis was performed on full analysis set (FAS) included all randomized subjects who received at least 1 dose of study drug. Here, number of subjects analyzed = subjects with EASI score assessment at specified time-points. Efficacy data was set to missing after use of rescue medication. Missing values imputed by last observation carried forward (LOCF). Here 'n' signifies number of subjects with available data for each specified category: (Score at) Baseline; (Score at) Week 16; (Percent) Change at Week 16
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline to Week 16
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Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg qw vs Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean and standrad error were obtained using analysis of covariance(ANCOVA) model with treatment and randomization strata(moderate vs severe;Japan vs rest of world) and relevant baseline values as covariates. Multiplicity was controlled using hierarchical testing procedure: highest dose vs. placebo was tested first.Comparison order was 300 mg qw, 300 mg q2w, 200 mg q2w, 300 mg q4w & 100 mg q4w, vs placebo respectively.Testing continues only if previous comparison was statistically significant.
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg qw v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
124
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [1] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Square (LS) Mean Difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-55.7
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-68.9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-42.4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
6.74
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [1] - Threshold for significance at 0.05. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg q2w vs Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg q2w v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
125
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [2] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-50.1
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-63.3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-37 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
6.67
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [2] - Threshold for significance at 0.05. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 200 mg q2w vs Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 200 mg q2w v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
122
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [3] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-47.4
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-60.6 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-34.1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
6.76
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [3] - Threshold for significance at 0.05. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 300 mg q4w vs Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 300 mg q4w v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
126
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [4] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-45.4
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-58.5 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-32.3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
6.66
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [4] - Threshold for significance at 0.05. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Dupilumab 100 mg q4w vs Placebo | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Testing according to the hierarchical testing procedure (only performed if the previous endpoint was statistically significant).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Dupilumab 100 mg q4w v Placebo
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
126
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.0001 [5] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
ANCOVA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-26.8
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-39.8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
-13.7 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
6.65
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Notes [5] - Threshold for significance at 0.05. |
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End point title |
Percentage of Subjects Who Achieved Investigator's Global Assessment (IGA) Response at Week 16 | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
IGA is an assessment scale used to determine severity of AD and clinical response to treatment on a 5-point scale (0 = clear; 1 = almost clear; 2 = mild; 3 = moderate; 4 = severe) based on erythema and papulation/infiltration. Therapeutic response is an IGA score of 0 (clear) or 1 (almost clear). Values after first rescue medication were set to missing and subjects with missing IGA score at Week 16 were treated as a non-responders. Analysis was performed on FAS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Who Achieved IGA Score Reduction of ≥2 at Week 16 | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Values after first rescue medication were set to missing and subjects with missing IGA score at Week 16 were treated as a non-responders. Analysis was done on FAS.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change in Peak Weekly Averaged Pruritus Numerical Rating Scores (NRS) From Baseline to Week 16 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Pruritus NRS is an assessment tool that is used to report the intensity of subject’s pruritus (itch), both maximum and average intensity, during a 24-hour recall period. Subjects were asked the following question: how would a subject rate his itch at the worst moment during the previous 24 hours (for maximum itch intensity on a scale of 0 – 10 [0 = no itch; 10 = worst itch imaginable]). Analysis was performed on FAS. Here, number of subjects analyzed = subjects with pruritus NRS assessment at specified time-points. Efficacy data was set to missing after use of rescue medication. Missing values imputed by LOCF. Here 'n' signifies number of subjects with available data for specified category. (Score at) Baseline; (Score at) Week 16; (Percent) Change at Week 16
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Absolute Change in Peak Weekly Averaged Pruritus NRS From Baseline to Week 16 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Analysis was performed on FAS. Here, number of subjects analyzed = subjects with pruritus NRS assessment at specified time-points. Efficacy data was set to missing after use of rescue medication. Missing values imputed by LOCF. Here 'n' signifies number of subjects with available data for specified category. (Score at) Baseline; (Score at) Week 16; (Absolute) Change at Week 16
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Absolute Change in EASI Score From Baseline to Week 16 | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Analysis was performed on FAS. Here, number of subjects analyzed = subjects with EASI score assessment at specified time-points. Efficacy data was set to missing after use of rescue medication. Missing values imputed by LOCF.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change in SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) Scores from Baseline to Week 16 | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
SCORAD is a clinical tool for assessing the severity of atopic dermatitis developed by the European Task Force on Atopic Dermatitis (Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus Report of the European Task Force on Atopic Dermatitis". Dermatology (Basel) 186 (1): 23–31. 1993). Extent and intensity of eczema as well as subjective signs (insomnia, etc.) are assessed and scored. Total score ranges from 0 [absent disease] to 103 [severe disease]). Analysis was performed on FAS. Here, number of subjects analyzed = subjects with SCORAD score assessment at specified time-points. Missing values imputed by LOCF.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Absolute Change in SCORAD Scores From Baseline to Week 16 | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Analysis was performed on FAS. Here, number of subjects analyzed = subjects with SCORAD score assessment at specified time-points. Missing values imputed by LOCF.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Who Achieved 50%, 75% and 90% Reduction from Baseline in EASI Score (EASI-50, EASI-75 and EASI-90 Respectively) at Week 16 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Analysis was performed on FAS. Subjects with a missing EASI score at Week 16 were treated as non-responders.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects Who Achieved 50%, 75% and 90% Reduction From Baseline in SCORAD Score (SCORAD-50, SCORAD-75 and SCORAD-90 Respectively) at Week 16 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Analysis was performed on FAS. Subjects with a missing SCORAD score at Week 16 were treated as non-responders.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percent Change in Patient Oriented Eczema Measure (POEM) Scores from Baseline to Week 16 | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
POEM is a 7-item questionnaire that assesses disease symptoms (dryness, itching, flaking, cracking, sleep loss, bleeding and weeping) with a scoring system of 0 to 28 (high score indicative of poor quality of life [QOL]). Analysis was performed on FAS. Here, number of subjects analyzed = subjects with POEM score assessment at specified time-points. Missing values imputed by LOCF.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Absolute Change in POEM Scores from Baseline to Week 16 | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Analysis was performed on FAS. Here, number of subjects analyzed = subjects with POEM score assessment at specified time-points. Missing values imputed by LOCF.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Changes in Global Individual Signs Score (GISS) Components (Erythema, Infiltration/Papulation, Excoriations, and Lichenification) From Baseline to Week 16 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Individual components of the AD lesions (erythema, infiltration/papulation, excoriations, and lichenification) were rated globally (each assessed for the whole body, not by anatomical region) on a 4-point scale (0 = none, 1 = mild, 2 = moderate and 3 = severe) using the EASI severity grading criteria. Analysis was performed on FAS. Here, number of subjects analyzed = subjects with GISS score assessment at specified time-points. Missing values imputed by LOCF.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Changes in GISS Cumulative Score from Baseline to Week 16 | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Analysis was performed on FAS. Here, number of subjects analyzed = subjects with GISS score assessment at specified time-points. Missing values imputed by LOCF.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline to Week 16
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse Events (AE) were collected from signature of the informed consent form up to the final visit (Baseline to Week 32) regardless of seriousness or relationship to investigational product
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Adverse event reporting additional description |
TEAEs that developed during the treatment and follow-up period (time period from the administration of first dose of study drug to the EOS visit).
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Subjects who received 2 subcutaneous injections of Placebo (for Dupilumab) as a loading dose on Day 1 followed by a single injection qw from Week 1 to Week 15. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 100 mg q4w
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Reporting group description |
Subjects who received 2 subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 100 mg injection of Dupilumab q4w and Placebo (for Dupilumab) qw when Dupilumab not administered from Week 1 to Week 15. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg q4w
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Reporting group description |
Subjects who received 2 subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 300 mg injection of Dupilumab q4w and Placebo (for Dupilumab) qw when Dupilumab not administered from Week 1 to Week 15. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 200 mg q2w
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Reporting group description |
Subjects who received 2 subcutaneous injections of Dupilumab 200 mg (for a total of 400 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single injection of Placebo (for Dupilumab) alternating with single 200 mg injection of Dupilumab q2w from Week 1 to Week 15. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg q2w
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Reporting group description |
Subjects who received 2 subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single injection of Placebo (for Dupilumab) alternating with single 300 mg injection of Dupilumab q2w from Week 1 to Week 15. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Dupilumab 300 mg qw
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Reporting group description |
Subjects who received 2 subcutaneous injections of Dupilumab 300 mg (for a total of 600 mg) as a loading dose on Day 1, followed by a single 300 mg injection qw from Week 1 to Week 15. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Apr 2013 |
It included the following changes: -The enrollment period for subjects at clinical sites in Japan was changed; - Exclusion criteria was clarified to define the potential subject population; - The prohibited medications and procedures section was reorganized and the text was clarified; - The timing of the primary analysis was changed. |
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27 Jun 2013 |
- The length of screening period was increased to 28 days; - Added a section for study committees; - Modified the time points for some of the assessments: photographs, periostin, and serum pregnancy test; - Specified that photographs were taken only at selected sites; - The inclusion/exclusion criteria was clarified to further define the subject population; - Permitted/prohibited medications text was modified to improve clarity regarding the use of prescription moisturizers or moisturizers containing additives; - Expanded description of skin barrier function tests; - Reporting period for any pregnancy was redefined occurring in a female subject of female partner of a male subject during the study; - PK variables were modified; - Modifications to statistical plan. |
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03 Dec 2013 |
- Added a provision for an interim analysis; - Added description and criteria for subjects to undergo reduced follow-up duration and transition into an open-label extension study; - The definition of FAS was revised. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |