Clinical Trial Results:
Efficacy and safety of agomelatine (25mg/day with blinded potential adjustment to 50mg/day) versus escitalopram (10mg/day with blinded potential adjustment to 20mg/day) given orally for 12 weeks in non-depressed out-patients with severe Generalized Anxiety Disorder.
A 12-week randomised, double-blind, versus escitalopram, 2-arm parallel groups, international multicenter study with a 9-month extension period
Due to the EudraCT – Results system being out of service between 31 July 2015 and 12 January 2016, these results have been published in compliance with revised timelines.
Summary
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EudraCT number |
2012-003699-37 |
Trial protocol |
CZ DE HU PL FI SK |
Global end of trial date |
11 Feb 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
31 Mar 2016
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First version publication date |
31 Mar 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CL3-20098-089
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
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US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Institut de Recherches Internationales Servier
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Sponsor organisation address |
50 Rue carnot, Suresnes, France, 92284
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Public contact |
Clinical Studies Department, Institut de Recherches Internationales Servier, +33 1 55 72 43 66, clinicaltrials@servier.com
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Scientific contact |
Clinical Studies Department, Institut de Recherches Internationales Servier, +33 1 55 72 43 66, clinicaltrials@servier.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
11 Feb 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
11 Feb 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
11 Feb 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective was to compare the efficacy of agomelatine (25-50 mg/d) versus escitalopram (10-20 mg/d) using HAM-A scale after a 12-week treatment period.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with Good Clinical Practice standards, ethical principles stated in the Declaration of Helsinki and applicable regulatory requirements. After the subject has ended his/her participation in the trial, the investigator provided appropriate medication and/or arranged access to appropriate care for the patient.
Criteria leading to a mandatory withdrawal from the study were:
-Absence of written consent or consent withdrawal by the patient.
-Suicidal risk, according to investigator's judgment and/or with a suicidal ideation of 4 or 5 on C-SSRS.
Any suicide attempt during the study whatever its severity.
-Pregnancy.
ALT or AST > 8 x ULN, or ALT or AST > 5 x ULN and sustained after two weeks of close monitoring; for all patients except patients in Czech Republic.
ALT or AST > 5 x ULN for patients in Czech Republic only.
ALT or AST > 3 x ULN and total bilirubin > 2x ULN.
ALT or AST > 3 x ULN with clinical signs of hepatitis.
Any signs and symptoms of liver problems.
Occurrence of a serotonin syndrome.
Occurrence of seizures.
Signs of cardiac arrhythmia (except isolated supraventricular extrasystolia).
Other criteria for premature withdrawal from the study were:
Any event or circumstance related or unrelated to treatment justifying the discontinuation of the treatment in the investigator's opinion.
-Treatment failure, i.e. lack of efficacy which in the opinion of the investigator required the patients to be withdrawn.
Adverse event.
Any protocol deviation which jeopardized the patient’s safety.
Any medical event requiring administration of an unauthorised concomitant treatment.
-Lost to follow-up.
In order to avoid emergence of discontinuation syndrome following abrupt treatment discontinuation, a 1-week tapering period was used for patients under escitalopram, as recommended in the SmPC.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
23 Apr 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 125
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Country: Number of subjects enrolled |
Finland: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 72
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 65
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Worldwide total number of subjects |
523
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EEA total number of subjects |
384
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
519
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From 65 to 84 years |
4
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Non-depressed patients suffering from severe Generalized Anxiety Disorder according to DSM-IV-TR, Hamilton Anxiety rating scale (HAM-A) and Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Legal age for majority to 65 years old (inclusive) out-patients of both genders, fulfilling DSM-IV-TR criteria for GAD confirmed by M.I.N.I questionnnaire. | |||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Double-blind treatment period
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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agomelatine | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
agomelatine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
one capsule daily: 25 or 50 mg agomelatine (dose adaptation at W4 according to blinded pre-defined criteria)
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Arm title
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escitalopram | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
escitalopram
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
one capsule daily: 10 or 20 mg escitalopram (dose adaptation at W4 according to blinded pre-defined criteria)
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Period 2
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Period 2 title |
Optional extension period of 12 weeks
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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agomelatine | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
agomelatine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
One capsule daily of agomelatine 25 or 50 mg.
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Arm title
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escitalopram | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
escitalopram
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
One capsule daily of escitalopram 10 or 20 mg.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Overall, 432 patients completed the W0-W12 period whereas 406 patients starting the extension period at W12: the difference was due to 26 patients who did not enter in this optional extension period at W12. |
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Period 3
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Period 3 title |
Optional extension period of 40 weeks
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Investigator, Subject | |||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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agomelatine | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
agomelatine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
One capsule daily of agomelatine 25 or 50 mg.
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Arm title
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escitalopram | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
escitalopram
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
one capsule daily: 10 or 20 mg escitalopram
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Notes [2] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Overall, 378 patients completed the extension period at W24 whereas 159 patients continued in the extension period at W24. The difference was due to 219 patients who stopped the extension period at W24 (all patients having not yet performed W24 visit before the approval of the amendment No. 4 had to stop the extension period at W24). |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
agomelatine
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
escitalopram
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
agomelatine
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
escitalopram
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
agomelatine
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
escitalopram
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
agomelatine
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
escitalopram
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Reporting group description |
- | ||
Subject analysis set title |
Full analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
All patients of the randomised set having taken at least one dose of IMP and having a value at baseline (W0) and at least one post-baseline value for the primary efficacy criterion on the W0-W12 period.
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End point title |
HAM-A total score | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At each visit from selection to W52 visit i.e.: selection, W0, W2, W4, W8, W12, W16, W24, W32, W40, W48 and W52. The main analysis was on the change from baseline to W12 using the Last Observation Carried Forward (LOCF) approach for missing data at W12.
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Statistical analysis title |
Main analysis | ||||||||||||
Comparison groups |
agomelatine v escitalopram
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Number of subjects included in analysis |
519
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
non-inferiority [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.195 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.91
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-2.26 | ||||||||||||
upper limit |
0.44 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.69
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Notes [1] - Non-inferiority test centred on a non-inferiority margin of 1.5: one-sided p-value to be compared to 0.025 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were reported at each visit over the whole duration of the study. Adverse events presented here at those reported during the W0-W53 treatment period.
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
escitalopram
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Reporting group description |
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Reporting group title |
agomelatine
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 3% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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05 Nov 2013 |
Applicable to all countries, for all new patients and patients already included, and was set up (mainly) to:
- Specify that assessments to be carried out by a psychiatrist in the frame of this study were GAD diagnosis
- Add the participation of Finland and Slovakia
- Comply with German requirement regarding contraceptive methods
- Clarify the non-selection criteria : Patients previously not responder to agomelatine, escitalopram or citalopram during the past 12 months whatever the indication were not selected
- Add non-selection criteria due to the Escitalopram SmPC update: Known angle-closure glaucoma or history of glaucoma
- Specify that concomitant use of medicinal products inducing hypokalaemia/hypomagnesaemia was to be used with caution as it could induce a risk of malignant arrhythmias with Escitalopram (Escitalopram SmPC update)
- Allow the use of rescue medication for occasional sleep disorder during the extension period. Occasional intake of hypnotics limited to zolpidem, zopiclone, eszopiclone were allowed after W12 if needed and according to the investigator’s judgment
- Specify technical performance of ePRO
- Clarify scoring methods of SHAPS
- Ensure a more accurate follow-up and analysis of suicidal ideation and behaviour
- Harmonize the management of cases of overdose throughout agomelatine studies
- Explain that hospitalisation planned before the study and hospitalisation due to social reason were to be reported in the PROCEDURE form of the eCRF
- Insert the last versions of THAT, C-SSRS, DSMIV-TR, HAD and SDS scales which have been used by the patients in the study
- Correct some mistake/inaccuracy:
*Urinary drug screening was done only at selection, not at the end of the study
*Harmonization of the selection condition regarding treatment with thyroid hormones and menopause HRT : they could not be started, stopped or modified within the 3 months prior to inclusion visit and not selection visit. |
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31 Mar 2014 |
Applicable to all countries for all new patients and patients already included in the 3 month-period. Patients who had reached W24 before approval of this amendment were not concerned. The aim of this amendment was to shorten the optional extension period from a 9-month-period to a 3-month period for all the patients not reaching W24 when the approval for this amendment was obtained (decision taken for strategic reasons from the Sponsor). It allowed to ensure a 6-month treatment period for the patients who were entered in the extension period after approval of the amendment. Patients having already performed W24 visit before this amendment approval were to continue the extension period up to W52.
In addition, the interim analysis initially planned was suppressed and all the data were analysed after the end of the study for all patients. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |