| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) |
| Leucemia linfocítica crónica (LLC) o linfoma linfocítico de célula pequeña (LLP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Leukemia (CLL) or Lymphoma (SLL) |
| Leucemia (LLC) o Linfoma (LLP) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060669 |
| E.1.2 | Term | B-cell chronic lymphocytic leukemia/prolymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
? To monitor PFS
? To continue treatment and safety assessment of patients randomized to Arm B (PCI-32765) in Study PCYC-1115-CA (the parent study) who have not progressed at the time of parent study closure
? To follow patients for long-term outcome and allow second-line therapy to patients after progressing on their randomized therapy in the parent study
? To capture overall response rate (ORR), duration of response (DOR), PFS, and OS to subsequent therapy, and time to next therapy, in patients progressing in the parent study
? To fulfill long-term follow-up requirements of randomized patients after closure of the parent study, including OS |
? Controlar la SSP.
? Continuar el tratamiento y la evaluación de la seguridad de los pacientes aleatorizados al grupo B (PCI-32765) en el estudio PCYC-1115-CA (estudio inicial) que no hayan presentado progresión en el momento de la cancelación del estudio inicial.
? Hacer un seguimiento de la evolución a largo plazo de los pacientes y permitir el tratamiento de segunda línea de los pacientes tras la progresión con el tratamiento aleatorizado en el estudio inicial.
? Determinar la tasa de respuesta global (TRG), la duración de la respuesta (DR), la SSP y la SG hasta el tratamiento posterior, así como el tiempo hasta el siguiente tratamiento, en los pacientes con progresión en el estudio original.
? Cumplir los requisitos de seguimiento a largo plazo de los pacientes aleatorizados tras la cancelación del estudio inicial, incluida la SG. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Randomized in the parent study, PCYC-1115-CA
2. Informed consent for Study PCYC-1116-CA
3. IRC-confirmed PD in the parent study or closure of the parent study
To receive second-line PCI-32765, patients must meet all of the following criteria:
1. IRC-confirmed disease progression in the parent study (PCYC-1115-CA), or for patients who did not progress in the parent study, investigator-determined disease progression in the extension study (PCYC-1116-CA)
2. Received at least 3 cycles of chlorambucil therapy
3. Documented, protocol-defined reason for chlorambucil discontinuation:
? No evidence of response in radiographically assessed disease parameters at Cycle 5 compared to baseline; no further response (defined as failure to reach at least a PR, or a plateau of response with no further improvement of disease parameters) after at least 6 cycles; could not tolerate treatment (a situation defined by the recurrence of toxicity of at least Grade 3 despite appropriate dose reductions and optimal symptomatic management); or maximum treatment of 12 cycles with chlorambucil
4. Considered to be high-risk for failure to standard chemotherapy due to IRC-confirmed progressive disease within 12 months of last chlorambucil dose (standard treatment of these patients includes an investigational agent in a clinical trial); OR considered to be high risk for failure to standard chemotherapy due to acquired 17p deletion or p53 mutation
5. Demonstrates continuation of adequate organ function, performance status, and other criteria, as follows:
? Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status of 0-2
? Adequate hematologic function, defined as absolute neutrophil count (ANC) >= 0.75 x109/L (independent of growth factor support in the preceding 7 days) and platelet count >= 30 x 109/L (independent of transfusion or growth factor support in the preceding 7 days)
? Adequate hepatic function, defined as serum aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) < 2.5 x upper limit of normal (ULN), and total bilirubin <= 1.5 xULN
? Adequate renal function, defined as an estimated glomerular filtration rate >= 30 mL/min using the Cockcroft-Gault equation
6. Meets at least 1 of the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) criteria for active disease requiring treatment (Hallek 2008):
? Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia (hemoglobin < 10 g/dL), and/or thrombocytopenia (platelets < 100,000/microL)
? Massive (>= 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly
? Massive nodes (at least 10 cm longest diameter), progressive, or symptomatic lymphadenopathy
? Progressive lymphocytosis with an increase of more than 50% over a 2 month period or a lymphocyte doubling time (LDT) of < 6 months. LDT may be obtained by linear regression extrapolation of absolute lymphocyte counts obtained at intervals of 2 weeks over an observation period of 2 to 3 months. In patients with initial blood lymphocyte counts of < 30,000/microL, LDT should not be used as a single parameter to define indication for treatment. In addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (eg, infections) should be excluded.
? Autoimmune hemolytic anemia and/or immune thrombocytopenia (see definitions below) that is poorly responsive to corticosteroids or other standard therapy
(Definitions: Autoimmune hemolytic anemia is defined by at least 1 marker of hemolysis [indirect bilirubin above the ULN not due to liver disease, increased lactate dehydrogenase [above ULN] without alternative etiology, or increased absolute reticulocytosis [above ULN] or bone marrow erythropoiesis in the absence of bleeding] AND at least 1 marker of direct or indirect autoimmune mechanism [positive direct antiglobulin for IgG or C3d, cold agglutinins] [Ding 2007]. Autoimmune thrombocytopenia is defined by platelets <= 100,000/microL and increased megakaryocytes on the bone marrow examination.)
? Constitutional symptoms, defined as 1 or more of the following disease-related symptoms or signs, documented in the patient?s record prior to randomization:
o Unintentional weight loss > 10% within 6 months prior to screening
o Significant fatigue (inability to work or perform usual activities)
o Fevers > 100.5°F or 38.0°C for 2 or more weeks prior to screening without evidence of infection
o Night sweats for more than 1 month prior to screening without evidence of infection
7. Obtained the sponsor?s approval for second-line PCI-32765 therapy |
1. Aleatorización en el estudio inicial, PCYC-1115-CA.
2. Consentimiento informado para el estudio PCYC-1116-CA.
3. PE confirmada por el CRI en el estudio inicial o cancelación del estudio inicial.
Para poder recibir PCI-32765 de segunda línea, los pacientes tendrán que cumplir todos los criterios siguientes:
1. Progresión de la enfermedad confirmada por el CRI en el estudio inicial (PCYC-1115-CA) o, en los pacientes que no hayan presentado progresión en el estudio inicial, progresión de la enfermedad determinada por el investigador en el estudio de extensión (PCYC-1116-CA).
2. Haber recibido al menos 3 ciclos de tratamiento con clorambucilo.
3. Motivo definido por el protocolo documentado de suspensión del tratamiento con clorambucilo:
-Ausencia de indicios de respuesta en los parámetros de enfermedad evaluados radiológicamente en el ciclo 5 en comparación con el momento basal, ausencia de respuesta adicional (definida como la incapacidad de lograr al menos una RP o una meseta de respuesta sin mejoría adicional de los parámetros de enfermedad) tras un mínimo de 6 ciclos, intolerancia del tratamiento (situación definida por la reaparición de toxicidad de grado 3, como mínimo, a pesar de las reducciones pertinentes de la dosis y del tratamiento sintomático óptimo) o tratamiento máximo con 12 ciclos de clorambucilo.
4. Consideración de alto riesgo de fracaso de la quimioterapia convencional debido a progresión de la enfermedad confirmada por el CRI en los 12 meses siguientes a la última dosis de clorambucilo (el tratamiento habitual de estos pacientes incluye un fármaco en investigación en un ensayo clínico) O consideración de alto riesgo de fracaso de la quimioterapia convencional debido a la presencia de una deleción 17p o una mutación de p53.
5. Mantenimiento de una función orgánica adecuada, del estado funcional y de otros criterios, con arreglo a lo siguiente:
-Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 2.
-Función hematológica adecuada, definida como un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=0,75 x 109/l (independiente del apoyo con factores de crecimiento en los 7 días previos) y un recuento de plaquetas >=30 x 109/l (independiente del apoyo con transfusiones o factores de crecimiento en los 7 días precedentes).
-Función hepática adecuada, definida como unos valores de aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y de bilirrubina total <=1,5 veces el LSN.
-Función renal adecuada, definida como una filtración glomerular estimada >=30 ml/min según la ecuación de Cockcroft Gault.
6. Cumplimiento de al menos uno de los criterios de enfermedad activa con necesidad de tratamiento del IWCLL (Taller internacional sobre la leucemia linfocítica crónica) (Hallek 2008):
-Datos de insuficiencia medular progresiva, manifestada mediante la aparición, o el empeoramiento, de anemia o trombocitopenia.
-Esplenomegalia masiva, progresiva o sintomática.
-Ganglios masivos o adenopatías progresivas o sintomáticas.
-Linfocitosis progresiva con aumento de más del 50% durante un período de dos meses o tiempo de duplicación de los linfocitos (TDL) de menos de 6 meses. El TDL puede obtenerse mediante extrapolación de regresión lineal de los recuentos absolutos de linfocitos obtenidos a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses. En los pacientes con un recuento inicial de linfocitos en sangre <30.000/microlitro no debe emplearse el TDL como único parámetro para definir la indicación de tratamiento. Además, han de excluirse factores que contribuyan a la linfocitosis o las adenopatías aparte de la LLC (por ejemplo, infecciones).
-Anemia hemolítica autoinmunitaria o trombocitopenia inmunitaria que responde mal a los corticosteroides u otro tratamiento habitual.
-Síntomas constitucionales, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad, documentados en la historia clínica del paciente antes de la aleatorización:
o Pérdida de peso involuntaria >10% en los 6 meses previos a la selección.
o Astenia significativa (incapacidad para trabajar o realizar las actividades habituales).
o Fiebre > 38,0 ºC durante 2 semanas o más antes de la selección sin signos de infección.
o Sudores nocturnos durante más de un mes antes de la selección sin indicios de infección.
7. Obtención de la aprobación del promotor para administrar tratamiento de segunda línea con PCI-32765. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
To receive second-line PCI-32765, patients must meet NONE of the following criteria:
1. Disease progression involving the central nervous system (CNS) or transformation to another histology
2. Intervening chemotherapy, immunotherapy, or investigational agent specifically to treat CLL
3. More than a 12-month interval between discontinuation of chlorambucil and planned start of PCI-32765
4. In the 4 weeks before dosing, radiation therapy, major surgery, or receipt of an investigational drug
5. Requirement for treatment with a strong CYP3A4/5 inhibitor
6. Uncontrolled systemic infection or requirement for intravenous (IV) antibiotics
7. Noncompliance on the parent study |
Para poder recibir PCI-32765 de segunda línea, los pacientes no podrán cumplir NINGUNO de los criterios siguientes:
1. Progresión de la enfermedad con afectación del sistema nervioso central (SNC) o transformación en otra histología.
2. Uso expreso de quimioterapia, inmunoterapia o un fármaco en investigación intermedio para tratar la LLC.
3. Intervalo superior a 12 meses entre la suspensión del tratamiento con clorambucilo y el comienzo previsto de la administración de PCI-32765.
4. En las 4 semanas anteriores a la administración, radioterapia, intervención de cirugía mayor o recepción de un fármaco en investigación.
5. Necesidad de tratamiento con un inhibidor potente de la enzima CYP3A4/5.
6. Infección sistémica no controlada o necesidad de antibióticos por vía intravenosa (IV).
7. Falta de cumplimiento en el estudio inicial. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
? PFS on first-line therapy for those patients who did not experience PD in the parent study
? PFS on second-line anticancer therapy
? Overall survival
? For patients who discontinued first-line therapy, time from the end of first-line therapy to the beginning of second-line therapy
? ORR, DOR, PFS, and OS on subsequent therapy for patients progressing in the parent study
? Safety as measured by Grade 3, 4, 5 AEs, AEs leading to discontinuation, and SAEs
? Disease outcome following cessation of PCI-32765 treatment after attainment of minimal residual disease (MRD)-negative remission in those patients receiving PCI-32765 as secondline therapy |
? SSP con el tratamiento de primera línea en los pacientes que no hayan presentado PE en el estudio inicial.
? SSP con el tratamiento antineoplásico de segunda línea.
? Supervivencia global.
? En los pacientes que hayan suspendido el tratamiento de primera línea, tiempo transcurrido entre el final del tratamiento de primera línea y el comienzo del tratamiento de segunda línea.
? TRG, DR, SSP y SG con el tratamiento posterior en los pacientes con progresión en el estudio inicial.
? Seguridad determinada mediante los AA de grado 3, 4 y 5, los AA que motiven la retirada y los AAG.
? Evolución de la enfermedad tras el cese del tratamiento con PCI-32765 después de lograr una remisión con enfermedad residual mínima (ERM) negativa en los pacientes que reciban PCI-32765 como tratamiento de segunda línea. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Disease assessment measures collected until 24 cycles after the start of treatment in the parent. Study assessments occur every 4 cycles (Cycle, 1,5,9,etc of the extension study); these assessment then occur every 6 cycles until disease progression. |
| Medidas de evaluación de la enfermedad recogidas hasta 24 ciclos después del inicio del tratamiento en el estudio inicial. Estas evaluaciones se realizarán cada 4 ciclos (Ciclo 1, 5, 9, etc del estudio de extensión); posteriormente, estas evaluaciones se realizarán cada 6 ciclos hasta progresión de la enfermedad. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| Germany |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| New Zealand |
| Poland |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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