E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) |
Leucemia linfatica cronica (LLC) o
linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL). |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Leukemia (CLL) or Lymphoma (SLL) |
Leucemia (CLL) o
Limfoma (SLL) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10060669 |
E.1.2 | Term | B-cell chronic lymphocytic leukemia/prolymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• To monitor PFS
• To continue treatment and safety assessment of patients randomized to Arm B (PCI-32765) in Study PCYC-1115-CA (the parent study) who have not progressed at the time of parent study closure
• To follow patients for long-term outcome and allow second-line therapy to patients after progressing on their randomized therapy in the parent study
• To capture overall response rate (ORR), duration of response (DOR), PFS, and OS to subsequent therapy, and time to next therapy, in patients progressing in the parent study
• To fulfill long-term follow-up requirements of randomized patients after closure of the parent study, including OS |
Controllare la sopravvivenza libera da progressione (PFS -
progression-free survival) Continuare il trattamento e la valutazione della sicurezza dei
pazienti randomizzati al Braccio B (PCI-32765) nello studio PCYC-1115-CA (lo studio
originario) che non hanno manifestato una progressione della malattia al momento della
chiusura dello studio originario Seguire i pazienti per gli esiti a lungo termine e permettere
una terapia di seconda linea dopo la progressione della terapia randomizzata nello studio
originario Ottenere il tasso di risposta globale (ORR), la durata della risposta (DOR), la
PFS e la sopravvivenza globale (OS) a una terapia successiva e il tempo alla terapia
successiva in pazienti con progressione nello studio originario Soddisfare i requisiti di
follow-up a lungo termine dei pazienti randomizzati dopo la chiusura dello studio originario,
inclusa.... |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Not applicable |
non applicabile |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Randomized in the parent study, PCYC-1115-CA
2. Informed consent for Study PCYC-1116-CA
3. IRC-confirmed PD in the parent study or closure of the parent study
To receive second-line PCI-32765, patients must meet all of the following criteria:
1. IRC-confirmed disease progression in the parent study (PCYC-1115-CA), or for patients who did not progress in the parent study, investigator-determined disease progression in the extension study (PCYC 1116-CA)
2. Received at least 3 cycles of chlorambucil therapy
3. Documented, protocol-defined reason for chlorambucil discontinuation:
• No evidence of response in radiographically assessed disease parameters at Cycle 5 compared to baseline; no further response (defined as failure to reach at least a PR, or a plateau of response with no further improvement of disease parameters) after at least 6 cycles; could not tolerate treatment (a situation defined by the recurrence of toxicity of at least Grade 3 despite appropriate dose reductions and optimal symptomatic management); or maximum treatment of 12 cycles with chlorambucil
4. Considered to be high-risk for failure to standard chemotherapy due to IRC-confirmed progressive disease within 12 months of last chlorambucil dose (standard treatment of these patients includes an investigational agent in a clinical trial); OR considered to be high risk for failure to standard chemotherapy due to acquired 17p deletion or p53 mutation
5. Demonstrates continuation of adequate organ function, performance status, and other criteria, as follows:
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status of 0-2
• Adequate hematologic function, defined as absolute neutrophil count (ANC) ≥ 0.75 x109/L (independent of growth factor support in the preceding 7 days) and platelet count ≥ 30 x 109/L (independent of transfusion or growth factor support in the preceding 7 days)
• Adequate hepatic function, defined as serum aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) < 2.5 x upper limit of normal (ULN), and total bilirubin ≤ 1.5 xULN
• Adequate renal function, defined as an estimated glomerular filtration rate ≥ 30 mL/min using the Cockcroft-Gault equation
6. Meets at least 1 of the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) criteria for active disease requiring treatment (Hallek 2008):
• Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia (hemoglobin < 10 g/dL), and/or thrombocytopenia (platelets < 100,000/μL)
• Massive (≥ 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly
• Massive nodes (at least 10 cm longest diameter), progressive, or symptomatic lymphadenopathy
• Progressive lymphocytosis with an increase of more than 50% over a 2 month period or a lymphocyte doubling time (LDT) of < 6 months. LDT may be obtained by linear regression extrapolation of absolute lymphocyte counts obtained at intervals of 2 weeks over an observation period of 2 to 3 months. In patients with initial blood lymphocyte counts of < 30,000/μL, LDT should not be used as a single parameter to define indication for treatment. In addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (eg, infections) should be excluded.
• Autoimmune hemolytic anemia and/or immune thrombocytopenia (see definitions below) that is poorly responsive to corticosteroids or other standard therapy
(Definitions: Autoimmune hemolytic anemia is defined by at least 1 marker of hemolysis [indirect bilirubin above the ULN not due to liver disease, increased lactate dehydrogenase [above ULN] without alternative etiology, or increased absolute reticulocytosis [above ULN] or bone marrow erythropoiesis in the absence of bleeding] AND at least 1 marker of direct or indirect autoimmune mechanism [positive direct antiglobulin for IgG or C3d, cold agglutinins] [Ding 2007]. Autoimmune thrombocytopenia is defined by platelets ≤ 100,000/μL and increased megakaryocytes on the bone marrow examination.)
• Constitutional symptoms, defined as 1 or more of the following disease-related symptoms or signs, documented in the patient’s record prior to randomization:
o Unintentional weight loss > 10% within 6 months prior to screening
o Significant fatigue (inability to work or perform usual activities)
o Fevers > 100.5°F or 38.0°C for 2 or more weeks prior to screening without evidence of infection
o Night sweats for more than 1 month prior to screening without evidence of infection
7. Obtained the sponsor’s approval for second-line PCI-32765 therapy |
Per essere idonei allarruolamento nello studio PCYC-1116-CA, i soggetti devono
soddisfare i criteri seguenti: 1. Essere randomizzati nello studio originario, PCYC-1115-CA
2. Aver firmato il consenso informato per lo studio PCYC-1116-CA 3. PD confermato
dall'IRC nello studio originario o alla chiusura dello stesso. Per ricevere PCI-32765 di
seconda linea i pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri: 1. La progressione della
malattia confermata dall'IRC nello studio originario (PCYC-1115-CA) o, per i pazienti che
non hanno manifestato una progressione nello studio originario, la progressione della
malattia determinata dallo sperimentatore nello studio di estensione (PCYC 1116-CA) 2.
Aver ricevuto almeno 3 cicli di terapia a base di clorambucile 3. Motivo documentato e
definito dal protocollo per l'interruzione della terapia con clorambucile: Nessuna evidenza
di risposta nei parametri della malattia documentati radiograficamente al Ciclo 5 rispetto al
baseline; nessuna ulteriore risposta (definita come incapacità di ottenere almeno una PR o
un plateau di risposta con nessun miglioramento dei parametri della malattia) dopo almeno 6
cicli; incapacità di tollerare il trattamento (una situazione definita come la ricorrenza di
tossicità almeno di grado 3 nonostante l'adeguata riduzione dei dosaggi e la gestione
sintomatica ottimale); o un trattamento massimo di 12 cicli di clorambucile 4. Essere
considerati a rischio di elevato fallimento con la chemioterapia standard a causa della
progressione della malattia confermata dall'IRC entro 12 mesi dalla somministrazione
dell'ultima dose di clorambucile (il trattamento standard di questi pazienti include un agente
sperimentale in uno studio clinico); OPPURE essere considerati a rischio elevato di
fallimento per la chemioterapia standard dovuta alla delezione acquisita di 17p o alla
mutazione di p53 5. Deve dimostrare di possedere ancora una funzionalità degli organi
adeguata, uno stato di performance appropriato e gli altri criteri di seguito riportati: Stato
di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2 Funzione
ematologica adeguata, definita come ANC 0.75 x 109/L (indipendente dal supporto del
fattore di crescita nei 7 giorni precedenti) e conta piastrinica 30 x 109/L (indipendente dalla
trasfusione e dal supporto del fattore di crescita nei 7 giorni precedenti) Funzione epatica
adeguata, definita come aspartato transaminasi (AST) e alanino-transaminasi (ALT) nel
siero < 2.5 x limite superiore rispetto al normale (ULN) e bilirubina totale 1.5 x ULN
Funzione renale adeguata, definita come velocità di filtrazione glomerulare stimata 30
ml/min secondo la formula di Cockroft e Gault 6. Soddisfa almeno 1 dei criteri del gruppo di
lavoro internazionale sulla leucemia linfocitica cronica (International Workshop on Chronic
Lymphocytic Leukemia-- IWCLL) per la malattia attiva che necessita di trattamento (Hallek
2008): Evidenza di insufficienza midollare progressiva manifestata dallo sviluppo o dal
peggioramento di anemia (emoglobina < 10 g/dL) e/o trombocitopenia (piastrine <
100.000/microL) Splenomegalia massiccia ( 6 cm al di sotto del margine costale sinistro),
progressiva o sintomatica Linfonodi massivi (almeno 10 cm nell'asse lungo),
linfoadenopatia progressiva o sintomatica Linfocitosi progressiva con un aumento
superiore al 50% in un periodo di 2 mesi o un tempo di raddoppiamento dei linfociti (LDT) di
< 6 mesi. Il tempo LDT si ottiene mediante estrapolazione della regressione lineare della
conta assoluta dei linfociti ottenuta a intervalli di 2 settimane in un periodo di osservazione
dai 2 ai 3 mesi. In pazienti con una conta iniziale dei linfociti nel sangue < 30,000/microL, il
tempo LDT non dovrebbe essere usato come parametro singolo per suggerire il trattamento. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
To receive second-line PCI-32765, patients must meet NONE of the following criteria:
1. Disease progression involving the central nervous system (CNS) or transformation to another histology
2. Intervening chemotherapy, immunotherapy, or investigational agent specifically to treat CLL
3. More than a 12-month interval between discontinuation of chlorambucil and planned start of PCI-32765
4. In the 4 weeks before dosing, radiation therapy, major surgery, or receipt of an investigational drug
5. Requirement for treatment with a strong CYP3A4/5 inhibitor
6. Uncontrolled systemic infection or requirement for intravenous (IV) antibiotics
7. Noncompliance on the parent study |
1. Progressione della malattia che coinvolge il sistema nervoso centrale (CNS) o
trasformazione a un'altra istologia 2. Uso di chemioterapia, immunoterapia o agente
sperimentale specificamente per trattare la CLL 3. Intervallo superiore a 12 mesi tra la
sospensione del clorambucile e l'inizio programmato di assunzione di PCI-32765 4. Nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione delle dosi: terapia con radiazioni, intervento
chirurgico significativo o assunzione di un farmaco sperimentale 5. Necessità di trattamento
con un forte inibitore CYP3A4/5 6. Infezione sistemica non controllata o necessità di
antibiotici IV 7. Non compliance nello studio originario |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• PFS on first-line therapy for those patients who did not experience PD in the parent study
• PFS on second-line anticancer therapy
• Overall survival
• For patients who discontinued first-line therapy, time from the end of first-line therapy to the beginning of second-line therapy
• ORR, DOR, PFS, and OS on subsequent therapy for patients progressing in the parent study
• Safety as measured by Grade 3, 4, 5 AEs, AEs leading to discontinuation, and SAEs
• Disease outcome following cessation of PCI-32765 treatment after attainment of minimal residual disease (MRD)-negative remission in those patients receiving PCI-32765 as secondline therapy |
Gli endpoint dello studio PCYC-1116-CA sono i seguenti: PFS nella terapia di prima linea
per quei pazienti che non hanno manifestato PD nello studio originario PFS sulla terapia
anticancro di seconda linea Sopravvivenza globale Per i pazienti che hanno interrotto la
terapia di prima linea, il tempo tra la fine della terapia di prima linea e l'inizio della terapia
di seconda linea ORR, DOR, PFS o sopravvivenza globale sulla successiva terapia per i
pazienti che mostrano progressione nello studio originario Sicurezza misurata sulla base di
aventi avversi di grado 3, 4, 5, eventi avversi che comportano l'interruzione e eventi avversi
gravi (SAE) Il risultato della malattia a seguito della cessazione del trattamento con
PCI-32765 dopo aver ottenuto la remissione della malattia minima residua (MRD) negativa
nei pazienti a cui veniva somministrato PCI-32765 come terapia di seconda linea |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Disease assessment measures collected until 24 cycles after the start of treatment in the parent. Study assessments occur every 4 cycles (Cycle, 1,5,9,etc of the extension study); these assessment then occur every 6 cycles until disease progression. |
Le valutazioni saranno raccolte fino al ciclo 24 dopo l'inizio dello studio. Le valutazioni
avranno luogo ogni 4 cicli (Ciclo 1,5,9,etc dello studio di estensione); le valutazioni avranno
quindi luogo ogni 6 cicli sino alla progressione della malattia. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Not Applicable |
Non applicabile |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Not Applicable |
Non applicabile |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
China |
Israel |
New Zealand |
Turkey |
Ukraine |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |