| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Community-Acquired Bacterial Pneumonia |
| Neumonía Bacteriana Adquirida en la Comunidad |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010120 |
| E.1.2 | Term | Community acquired pneumonia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine noninferiority (NI) in early clinical response rate (defined as improvement at 72 [±12] hours after the first dose of study drug), in at least 2 of the following 4 cardinal symptoms: cough, shortness of breath, chest pain, and sputum production, (without worsening of any) of oral solithromycin compared to oral moxifloxacin in adult patients with community-acquired bacterial
pneumonia (CABP) in the Intent to Treat (ITT) population. |
| -Determinar la no inferioridad (NI) en la tasa de respuesta clínica temprana (definida como mejoría 72 [±12] horas después de la primera dosis del fármaco en estudio), en por lo menos 2 de los siguientes 4 síntomas esenciales: tos, disnea, dolor torácico y producción de esputo, (sin el empeoramiento de ninguno) de la solitromicina oral en comparación con la moxifloxacino oral en pacientes adultos con neumonía bacteriana adquirida en la comunidad (NBAC) en la población con intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To determine NI in early clinical response rate at 72 (±12) hours after the first dose of study drug of oral solithromycin compared to oral moxifloxacin in the weighted pooled microbiological ITT (mITT) population (randomized patients with an identified pathogen associated with CABP). For this analysis, data from protocol CE01-300 will be pooled with data from a second NI study of solithromycin in CABP.
-To determine NI in early clinical response rate of oral solithromycin compared to oral moxifloxacin in the mITT population.
-To determine the overall clinical success rates of oral solithromycin compared to moxifloxacin at the Short-term Follow-Up Visit (SFU), 5-10 days after the last dose of study drug in the ITT and clinically evaluable (CE-SFU) populations.
-To assess the safety and tolerability of oral solithromycin compared to oral moxifloxacin in adult patients with CABP.
-To assess oral solithromycin pharmacokinetics (PK) in adult patients with CABP. |
-Determinar la NI en la tasa de respuesta clínica temprana 72 (±12) horas después de administrarse la primera dosis del fármaco en estudio solitromicina oral en comparación con moxifloxacino oral en la población con intención de tratar microbiológica combinada ponderada (pacientes aleatorizados con un agente patógeno identificado asociado con NBAC)
-Determinar la NI en la tasa de respuesta clínica temprana de solitromicina oral comparada con moxifloxacino oral en la población mITT.
-Determinar las tasas globales de éxito clínico de solitromicina oral en comparación con moxifloxacino en la SFU, de 5 a 10 días después de la última dosis del fármaco en estudio en las poblaciones ITT y clínicamente evaluable (CE-SFU).
-Evaluar seguridad y tolerabilidad solitromicina oral en comparación con moxifloxacino oral en pacientes adultos con NBAC.
-Evaluar la farmacocinética de solitromicina oral en pacientes adultos con NBAC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients >= 18 years of age.
2. An acute onset of at least 3 of the following signs and symptoms (new or worsening):
a. Cough
b. Production of purulent sputum
c. Shortness of breath (dyspnea)
d. Chest pain due to pneumonia
3. At least 1 of the following:
a. Fever: [defined as body temperature >38°C (100.4°F) measured orally, >38.5°C (101.3°F) measured tympanically, or >39°C (102.2°F) measured rectally]
b. Hypothermia: [defined as body temperature <35°C (95.0°F) measured orally, <35.5°C (95.9°F) measured tympanically, or <36°C (96.8°F) measured rectally]
c. Presence of pulmonary rales and/or evidence of pulmonary consolidation (dullness on percussion, bronchial breath sounds, or egophony)
4. The patient has not received any systemic antibiotics during the prior 7 days.
5. PORT Risk Class II, III, or IV (pneumonia severity scores of 51 to 105, inclusive).
6. Presence of lobar, multilobar, or patchy parenchymal infiltrate(s) consistent with acute bacterial pneumonia on a pulmonary imaging study (e.g. chest radiograph [CXR] [posteroanterior and lateral] or computed tomography [CT] of thorax) within 48 hours before the first dose of study drug. The Investigator may interpret the imaging study to qualify a patient for enrollment; however, the imaging study must also be interpreted by a local radiologist.
7. The patient must be a suitable candidate for oral therapy and be able to swallow large capsules intact.
8. Females of non-childbearing potential: surgically sterile (e.g. tubal ligation) or at least 2 years postmenopausal
9. Females of childbearing potential (including females less than 2 years post-menopausal) must have a negative pregnancy test at enrollment and must agree to use highly effective methods of birth control (i.e. diaphragm plus spermicide or male condom plus spermicide, oral contraceptive in combination with a second method, contraceptive implant, injectable contraceptive, indwelling
intrauterine device, sexual abstinence, or a vasectomized partner) while participating in the study and for 30 days after the last dose of study drug.
10. Males must agree to use a double barrier method of contraception (condom plus spermicide or diaphragm plus spermicide) while participating in the study and for 30 days after the last dose of study drug, or the male patient or his female partner must be surgically sterile (e.g. vasectomy, tubal ligation) or the female partner must be post-menopausal.
11. The patient must provide written informed consent.
12. The patient must be willing and able to attend all study visits and comply with all study procedures. |
1.Pacientes hombres y mujeres >= 18 años de edad.
2.La aparición aguda de por lo menos 3 de los siguientes signos y síntomas (nuevos o empeoramiento):
a.Tos
b.Producción de esputo purulento
c.Dificultad para respirar (disnea)
d.Dolor torácico debido a la neumonía
3.Por lo menos 1 de los siguientes:
a.Fiebre: [que se define como temperatura corporal >38°C (100,4°F) tomada por boca {temperatura oral}, >38,5°C (101,3°F) tomada por oído {temperatura timpánica}, ó >39°C (102,2°F) tomada en el recto {temperatura rectal}]
b.Hipotermia: [que se define como temperatura corporal <35°C (95,0°F) tomada por boca {temperatura oral}, <35,5°C (95,9°F) tomada por oído {temperatura timpánica}, ó <36°C (96,8°F) tomada en el recto {temperatura rectal}]
c.Presencia de estertores pulmonares y/o evidencia de consolidación pulmonar (matidez a la percusión, ruidos respiratorios bronquiales, o egofonía).
4.El paciente no ha recibido ningún antibiótico sistémico durante los 7 días anteriores.
5.Clase de Riesgo II, III ó IV según la puntuación PORT (puntuación de severidad de la neumonía de 51 a 105 inclusive).
6.La presencia de uno o más infiltrados parenquimatosos lobulares, multilobulares o irregulares que concuerden con neumonía bacteriana aguda en un estudio pulmonar de diagnóstico por imagen (por ejemplo, una radiografía de tórax [RT] [posteroanterior y lateral] o una tomografía computarizada [TC] de tórax) dentro de las 48 horas antes de la primera dosis del fármaco en estudio. El Investigador puede interpretar el estudio por imagen y así hacer calificar a un paciente para que sea incorporado al estudio; no obstante, el estudio por imagen también debe ser interpretado por un radiólogo local.
7.El paciente debe ser un candidato adecuado para tratamiento oral y debe poder tragar cápsulas grandes intactas.
8.Las mujeres sin capacidad de procrear: quirúrgicamente estériles (por ejemplo, ligadura de trompas) o por lo menos 2 años posmenopáusicas
9.Las mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres con menopausia inferior a 2 años) deben realizarse una prueba de embarazo cuyo resultado sea negativo en el momento de la inclusión y deben acordar utilizar métodos efectivos para el control de la natalidad (es decir, diafragma más espermicida o preservativo masculino más espermicida, anticonceptivos orales combinados con un segundo método, implante subdérmico anticonceptivo, anticonceptivo inyectable, dispositivo intrauterino, abstinencia sexual o pareja con vasectomía) mientras participan en el estudio y 30 días más después de la última dosis del fármaco en estudio.
10.Los hombres deben acordar utilizar un método anticonceptivo de barrera doble (preservativo más espermicida o diafragma más espermicida) mientras participan del estudio y 30 días más después de la última dosis del fármaco en estudio, o el paciente hombre o su pareja mujer deben ser quirúrgicamente estériles (por ejemplo, por vasectomía, ligadura de trompas) o la pareja mujer debe ser posmenopáusica.
11.El paciente debe dar el consentimiento informado por escrito.
12.El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de acudir a todas las visitas del estudio y cumplir con todos los procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Ventilator-associated pneumonia.
2. Known anatomical or pathological bronchial obstruction or a history of bronchiectasis or documented severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) defined as forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity (FEV1/FVC) <70% and FEV1 <50% predicted. Note: Patients with less severe COPD are not excluded. Patients with COPD without a documented FEV1/FVC or FEV1 may be enrolled if in the Investigator?s opinion the COPD is not severe.
3. Presence of known:
a. Viral or fungal pneumonia
b. Pneumocystis jiroveci pneumonia
c. Aspiration pneumonia
d. Other non-infectious causes of pulmonary infiltrates (e.g. pulmonary embolism, hypersensitivity pneumonia, congestive heart failure)
e. Primary or metastatic lung cancer
f. Cystic fibrosis
g. Active or suspected tuberculosis
h. Empyema (not including sterile parapneumonic effusions).
4. Presence of pneumonia known to be caused by a pathogen resistant to moxifloxacin or solithromycin.
5. Hospitalization within 90 days or residence in a long-term care facility within 30 days prior to the onset of symptoms (i.e. healthcare-associated pneumonia).
6. Any condition that could affect drug absorption, e.g. status post gastrectomy.
7. History of post-antibiotic colitis within the last 3 months.
8. Mean QTcF (QT interval corrected with the Fridericia formula) greater than 450 msec on screening summary (or triplicate) electrocardiogram (ECG).
9. Concomitant use of drugs known to prolong the QT interval, including class Ia (quinidine, procainamide) or Class III (amiodarone, sotalol) antiarrhythmics.
10. Concomitant use of drugs, foods, or herbal products known to be moderate to potent inhibitors of CYP3A4 isozymes: oral antifungal agents (e.g. ketoconazole, itraconazole, posaconazole, fluconazole and voriconazole); human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors (e.g. ritonavir and saquinavir), hepatitis C virus (HCV) protease inhibitors (e.g. boceprevir and telaprevir),
nefazodone, fluvoxamine, conivaptan, diltiazem, verapamil, aprepitant, ticlopidine, crizotinib, imatinib;grapefruit or grapefruit juice.
11. Any use within the prior 7 days of drugs or herbal products known to be moderate to potent inducers of CYP3A4 isozymes: St. John?s Wort, rifampin, rifabutin, anti-convulsants (e.g. phenobarbital, carbamazepine, phenytoin, rufinamide), modafinil, armodafinil, etraverine, efavirenz, bosentan.
12. Required current use of drugs with narrow therapeutic indices that are principally metabolized by CYP3A4 or transported by P-glycoprotein (P-gp), for which a drug interaction with solithromycin could result in higher and possibly unsafe exposures to these drugs: e.g. the P-gp substrates digoxin or
colchicine and the CYP3A4 substrates alfentanil, astemizole, cisapride, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, midazolam, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus, everolimus, and terfenadine.
13. Receiving or anticipated to receive a daily dose of ?20 mg of systemic prednisone or equivalent within the period starting 14 days prior to enrollment. Note: Patients are allowed to receive an acute, short course of methylprednisolone or prednisone (or equivalent) for management of an acute exacerbation of COPD or reactive airway disease in asthmatics.
14. Cytotoxic chemotherapy or radiation therapy within the previous 3 months.
15. Known history of significant and ongoing renal, hepatic, or hematologic impairment. Current treatment for HCV infection.
16. Any of the following laboratory parameters:
a. Creatinine clearance (CrCl) <30 mL/min calculated by the Cockcroft-Gault formula
b. Aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), or total bilirubin >3×the upper limit of normal (ULN)
c. Neutrophil count ?500 neutrophils/mm3
d. Platelet count <50,000 cells/mm3
17. Known HIV infection.
18. Known history of myasthenia gravis.
19. Women who are pregnant or nursing.
20. Previously randomized in this protocol.
21. Any investigational drugs taken or investigational devices used within 4 weeks before administration of the first dose of study drug.
22. Concomitant conditions requiring additional antibacterial therapy that is potentially effective for the current CABP.
23. History of intolerance or hypersensitivity to fluoroquinolone or macrolide antibiotics.
24. History of tendinopathy with fluoroquinolone use.
25. Clinical presentation with pneumonia of severity sufficient to result in direct admission to a hospital intensive care unit (regardless of PORT score).
26. Any concomitant condition that, in the opinion of the Investigator, would preclude evaluation of a response or make it unlikely that the contemplated course of therapy and follow-up could be completed (e.g. life expectancy <30 days). |
1. Neumonía asociada al uso de respirador.
2. Obstrucción bronquial anatómica o patológica o antecedentes de bronquiectasia o EPOC grave confirmada que se define como FEV1/FVC <70% y el FEV1 <50% del previsto. Nota: Los pacientes con EPOC menos severa no están excluidos. Los pacientes con EPOC sin un FEV1/FVC o FEV1 confirmado pueden ser incorporados si la EPOC no es grave a opinión del Investigador.
3. Conocimiento de la presencia de:
a.Neumonía viral o micótica
b.Neumonía por Pneumocystis jiroveci
c.Neumonía por aspiración
d.Otras causas no infecciosas de infiltrados pulmonares (por ej., embolia pulmonar, neumonía por hipersensibilidad, insuficiencia cardíaca congestiva)
e.Cáncer de pulmón primario o metastásico
f.Fibrosis quística
g.Sospecha o Tuberculosis en estado activo
h.Empiema (no incluye derrames paraneumónicos estériles).
4. Presencia de neumonía causada por un patógeno resistente a moxifloxacina o solitromicina.
5. Hospitalización en los 90 días anteriores o residencia en un centro de asistencia a largo plazo en los 30 días anteriores a la aparición de los síntomas.
6. Cualquier estado clínico que pueda afectar la absorción del fármaco, por ej., estado posterior a una gastrectomía.
7. Antecedentes de colitis postratamiento con antibióticos dentro de los últimos 3 meses.
8. Intervalo QTcF medio mayor que 450 mseg en el informe (o triplicado) del electrocardiograma (ECG).
9. Uso concomitante de fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia (quinidina, procainamida) o de clase III (amiodarona, sotalol).
10. Uso concomitante de fármacos, alimentos o productos de herbolario que son inhibidores entre moderados y potentes de la isoenzima CIP450: antimicóticos orales (por ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, fluconazol, voriconazol); inhibidores de la proteasa del VIH (por ej., ritonavir, saquinavir), inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC) (por ej., boceprevir, telaprevir), nefazodona, fluvoxamina, conivaptán, diltiazem, verapamilo, aprepitant, ticlopidina, crizotinib, imatinib; pomelo o jugo de pomelo.
11. Dentro de los 7 días previos, cualquier uso de fármacos o productos de herbolario que son inductores de moderados a potentes de la isoenzima CIP3A4: hierba de San Juan, rifampina, rifabutina, anticonvulsivos (por ej., fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rufinamida), modafinil, armodafinilo, etravirina, efavirenz, bosentán.
12. Uso necesario de fármacos con índices terapéuticos estrechos que se metabolizan principalmente por la CIP3A4 o se transportan por la P-gp, para los que la interacción con la solitromicina podría ocasionar una exposición mayor y posiblemente no segura a estos fármacos: por ej. los sustratos de la P-gp como digoxina o colchicina y los sustratos de la CIP3A4 como alfentanilo, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, midazolam, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus, everolimus y terfenadina.
13. Estar recibiendo o preverse que se recibirá dosis diaria ?20 mg de prednisona sistémica o fármaco equivalente dentro de los 14 días antes de la inclusión. Nota: Se permite que los pacientes reciban un curso único, corto de metilprednisolona o prednisona (o equivalente) para el manejo de una exacerbación aguda de EPOC o una enfermedad reactiva de las vías respiratorias en asmáticos.
14. Quimioterapia citotóxica o radioterapia en los 3 meses previos.
15. Antecedentes conocidos de insuficiencia o trastornos renales, hepáticos o hematológicos significativos y en curso. Tratamiento actual para la infección por VHC.
16. Cualquiera de los siguientes parámetros de laboratorio:
a. ACr <30 mL/min calculada por la fórmula de Cockcroft-Gault
b. AST, ALT, o bilirrubina total >3× el límite superior de normalidad
c. ?500 neutrófilos/mm3
d. Plaquetas <50.000 células/mm3
17. Infección por VIH.
18. Antecedentes de miastenia gravis.
19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
20. Previamente aleatorizados en este protocolo.
21. Cualquier fármaco en investigación que se haya ingerido o dispositivo en investigación que se haya utilizado en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco en estudio.
22. Enfermedades concomitantes que requieran un tratamiento antibacteriano adicional que sea potencialmente efectivo para la combatir la NBAC actual.
23. Antecedentes de intolerancia o hipersensibilidad a antibióticos macrólidos o fluoroquinolonas.
24. Antecedentes de tendinopatía por el uso de fluoroquinolonas.
25. Manifestación clínica de neumonía con una gravedad suficiente como para indicar el ingreso directo a la UCI de un hospital (independientemente de la puntuación PORT).
26. Cualquier enfermedad concomitante que, según la opinión del Investigador, impida la evaluación de la respuesta o haga improbable que se pueda completar el curso de tratamiento y seguimiento (por ej, esperanza de vida <30 días). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary outcome is the programmatic determination of the early clinical response rate assessed at 72 hours (±12 hours) following the first dose in the ITT population. |
| La medida de resultado primaria es la determinación programática de la tasa de respuesta clínica temprana evaluada 72 horas (±12 horas) después de la primera dosis en la población ITT. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy will be assessed at the following time points: Early Clinical Response - 72 hours (± 12 hours) following the first dose of study drug. |
La eficacia se evaluará en los siguientes períodos de tiempo:
Respuesta clínica temprana evaluada 72 horas (± 12 horas) después de la primera dosis del fármaco del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary outcome measures are programmatic determination of early clinical response for the mITT population and Investigator Assessment at SFU in the ITT and CE-SFU populations. |
| Los criterios de valoración secundarios son la determinación de la respuesta clínica temprana para la población mITT y evaluación del investigador en SFU en las poblaciones ITT y CE SFU. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy will be assessed at the following time points:
-Early Clinical Response - 72 hours (± 12 hours) following the first dose of study drug.
-SFU 5 to 10 days after last dose of study drug (Day 12-17) |
La eficacia será evaluada en los siguientes momentos:
-Respuesta Clínica Temprana - 72 horas (± 12 horas) después de la administración de la primera dosis del fármaco en estudio.
-SFU de 5 a 10 días después de la administración de la última dosis del fármaco en estudio (Día 12-17) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Czech Republic |
| Dominican Republic |
| Germany |
| Hungary |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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