| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Indolent Non-Hodgkin Lymphomas
?Follicular lymphoma
?Small lymphocytic lymphoma
?Lymphoplasmacytoid lymphoma (with or without Waldenström macroglobulinemia)
?Marginal zone lymphoma |
Linfomas indolentes no-hodgkin:
-linfoma folicular (LF),
-linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP),
-linfoma linfoplasmocitoide (LLP) con o sin macroglobulinemia de Waldenström (MW),
-linfoma de la zona marginal (LZM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Indolent Non-Hodgkin Lymphomas |
| Linfomas indolentes no-hodgkin |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065856 |
| E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphoma unspecified histology indolent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of the addition of idelalisib to rituximab on progression-free survival (PFS) in subjects with previously treated indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL) |
| Evaluar el efecto de la adición de idelalisib al rituximab sobre la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente (LNHi) previamente tratado |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the effect of the addition of idelalisib to rituximab on the onset, magnitude, and duration of tumor control
-To assess the effect of the addition of idelalisib to rituximab on measures of subject well-being, including overall survival (OS), health-related quality of life (HRQL), and performance status
-To assess the effects of the addition of idelalisib to rituximab on disease-associated biomarkers
-To characterize the effect of rituximab on idelalisib exposure through evaluation of idelalisib plasma concentrations over time
-To describe the safety profile observed with the addition of idelalisib to rituximab
-To estimate health resource utilization associated with the addition of idelalisib to rituximab |
- Valorar el efecto de la adición de idelalisib al rituximab sobre el inicio, magnitud y duración del control del tumor
- Valorar el efecto de la adición de idelalisib al rituximab sobre las medidas del bienestar del sujeto, como la supervivencia global (SG), la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y el estado funcional
- Valorar el efecto de la adición de idelalisib al rituximab sobre los biomarcadores asociados a la enfermedad
- Caracterizar el efecto de rituximab sobre la exposición a idelalisib en función de la evaluación de las concentraciones plasmáticas de idelalisib a lo largo del tiempo
- Describir el perfil de seguridad observado con la adición de idelalisib al rituximab
- Estimar la utilización de los recursos sanitarios asociados a la adición de idelalisib al rituximab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for participation in this study:
1) Male or female > o =18 years of age.
2) Histologically confirmed diagnosis of B-cell iNHL, with histological subtype limited to the following based on criteria established by the World Health Organization (WHO) 2008 classification of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues:
a) Follicular lymphoma (FL) Grade 1, 2, or 3a
b) Small lymphocytic lymphoma (SLL) with absolute lymphocyte count <5 x 109/L at the time of diagnosis
c) Lymphoplasmacytoid lymphoma/Waldenström macroglobulinemia (LPL/WM)
d) Marginal zone lymphoma (MZL) (splenic, nodal, or extranodal)
3) Relapsed, radiographically measurable nodal or extranodal iNHL (defined as the presence of > o =1 lesion that measures > o =2.0 cm in the longest diameter [LD] and > o =1.0 cm in the longest perpendicular
diameter [LPD] as assessed by CT or MRI.
4) Prior treatment for lymphoid malignancy comprising > o =1 regimen containing a therapeutic anti-CD20 antibody (eg, rituximab, ofatumumab, GA-101) administered for > o =2 doses of antibody treatment. Note: Prior treatments may have been administered as single agents or as components of combination therapies. Subjects may also have received other commercially available chemotherapies, immunotherapies, or non-excluded investigational therapies. Each repeated but separate therapeutic application of the same single-agent or combination is considered an independent regimen.
5) Discontinuation of all therapy (including radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, or investigational therapy) for the treatment of cancer > o =6 weeks prior to randomization. Note:
Subjects may be receiving corticosteroids to manage iNHL manifestations.
6) All acute toxic effects of any prior antitumor therapy resolved to Grade <o =1 before randomization (with the exception of alopecia [Grade 1 or 2 permitted], neurotoxicity [Grade 1 or 2 permitted],
or bone marrow parameters [any of Grade 1, 2, 3, or 4 permitted]).
7) Karnofsky performance score of > o =60.
8) Required baseline laboratory data (within 4 weeks prior to randomization) as shown in the table located in the study protocol synopsis.
9) For female subjects of childbearing potential, willingness to use a protocol-recommended method of contraception from the screening visit (Visit 1) throughout the study and to 30 days from
the last dose of idelalisib or >12 months from the last dose of rituximab (whichever is later). Note: A female subject is considered to be of childbearing potential unless she has had a hysterectomy, bilateral tubal ligation, or bilateral oophorectomy; has medically documented ovarian failure (with serum estradiol and follicle-stimulating hormone [FSH] levels within the institutional postmenopausal range and a negative serum or urine > o =HCG); or is menopausal (age > o =55 years with amenorrhea for > o =6 months).
10) For male subjects of childbearing potential having intercourse with females of childbearing potential, willingness to use a protocol-recommended method of contraception from the
randomization visit (Visit 2) throughout the study and for 90 days following the last dose of study drug and to refrain from sperm donation from randomization (Visit 2) throughout the study and
for 90 days following the last dose of study drug (whichever is later). Note: A male subject is considered able to father a child unless he has had a bilateral vasectomy with documented aspermia or a bilateral orchiectomy, or has ongoing testicular suppression with a depot luteinizing hormone- releasing hormone (LH-RH) agonist (eg, goserelin acetate [Zoladex®]), leuprolide acetate [Lupron®]), or triptorelin pamoate [Trelstar®]).
11) In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers an acceptable benefit-to-risk ratio when considering current iNHL disease status, medical condition, and the potential benefits
and risks of alternative treatments for the subject?s iNHL.
12) Willingness and ability to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions. Note: Psychological, social, familial, or geographical factors that might preclude adequate study participation should be considered.
13) Evidence of a personally signed informed consent indicating that the subject is aware of the neoplastic nature of the disease and has been informed of the procedures to be followed, the experimental nature of the therapy, alternatives, potential benefits, possible side effects, potential risks and discomforts, and other pertinent aspects of study participation. |
1) Hombres o mujeres > o =18 años.
2) Diagnóstico con confirmación histológica de LNHi de linfocitos B, con subtipo histológico limitado a:
a) Linfoma folicular (LF) de grado 1, 2 o 3
b) Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) con un recuento absoluto de linfocitos <5 x 109/l en el momento del diagnóstico
c) Linfoma linfoplasmocitoide/macroglobulinemia de Waldenström (LLP/MW)
d) Linfoma de la zona marginal (LZM) (esplénico, ganglionar o extraganglionar)
3) LNHi ganglionar o extraganglionar recidivante y mensurable radiográficamente.
4) Tratamiento previo de la neoplasia maligna linfoide que incluyera > o =1 pauta posológica con un anticuerpo terapéutico anti-CD20 (p. ej., rituximab, ofatumumab, GA-101) administrado durante > o =2 dosis de tratamiento con anticuerpos. Nota: Los tratamientos previos pueden haber sido administrados como agentes únicos o como componentes de tratamientos de combinación. Los pacientes pueden haber recibido también otras quimioterapias o inmunoterapias disponibles comercialmente, o tratamientos en fase de investigación no excluidos. Cada aplicación terapéutica repetida pero independiente del mismo agente en monoterapia o en combinación, se considera una pauta posológica independiente.
5) El abandono de todo tratamiento (incluyendo radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o tratamiento en fase de investigación) durante el tratamiento del LNHi > o =6 semanas antes
de la aleatorización. Nota: Los pacientes pueden recibir corticoesteroides para controlar las manifestaciones del LNHi.
6) Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier tratamiento antitumoral previo resueltos hasta el grado <o =1 antes de la aleatorización (con excepción de la alopecia [se permiten grado 1 o 2], neurotoxicidad [se permiten grado 1 o 2], o parámetros de médula ósea [se permite cualquiera de grado 1, 2, 3 o 4]).
7) Escala de actividad de Karnofsky > o =60.
8) Son necesarios los datos basales de laboratorio (4 semanas previas a la aleatorización) como muestra la tabla expuesta a continuación. Nota: se debe considerar la confirmación para valores fuera de los límites para determinar si la anomalía es real o es un artefacto. Los valores deben obtenerse dentro del periodo de selección, y por lo general, deben ser las mediciones obtenidas más recientemente. Pueden incluirse los pacientes con cualquier grado de neutropenia, trombocitopenia o anemia debidas al LNHi o a un tratamiento previo.
9) Para las pacientes en edad fértil, la disposición a usar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo desde la visita de selección (Visita 1) y a lo largo de todo el periodo, hasta 30 días después de la última dosis de idelalisib o > 12 meses después de la última dosis de rituximab (lo que ocurra más tarde).
10) Para los pacientes en edad fértil que mantienen relaciones con mujeres en edad fértil, la disposición a usar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo desde la visita de aleatorización (Visita 2) y a lo largo de todo el ensayo, hasta 90 días después de la última dosis del fármaco en estudio, y a abstenerse de donar esperma desde la aleatorización (Visita 2) y a lo largo de todo el ensayo, hasta 90 días después de la última dosis del fármaco en estudio (lo que se produzca más tarde). Nota: Se considera que un paciente puede tiene capacidad para concebir si no ha sido sometido a vasectomía bilateral con aspermia documentada, o a orquiectomía bilateral, o padece una supresión testicular en curso con un agonista de depósito de hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) [p. ej., goserelina acetato (Zoladex®), leuprolida acetato (Lupron®), o triptorelina pamoato (Trelstar®)].
11) A juicio del investigador, la participación en el protocolo ofrece una relación aceptable entre los riesgos y los beneficios al tener en cuenta el estado actual de la enfermedad LNHi, la condición médica y los beneficios y riesgos potenciales de los tratamientos alternativos para el LNHi del paciente.
12) La voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, ensayos de técnicas de imagen, análisis de laboratorio, otros procedimientos del ensayo y las restricciones del mismo. Nota: se deben considerar factores psicológicos, sociales, familiares o geográficos que puedan impedir la participación adecuada en el ensayo.
13) La evidencia de un consentimiento informado firmado que indique que el paciente es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y que ha sido informado de los procedimientos aseguir, la naturaleza experimental del tratamiento, alternativas, beneficios potenciales, posibles efectos secundarios, riesgos e incomodidades potenciales y otros aspectos pertinentes de la participación en el ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following exclusion criteria are not to be enrolled in this study:
1) Known central nervous system or leptomeningeal lymphoma. Note: Imaging documentation of the absence or presence of central disease is not required.
2) Known histological transformation to an aggressive lymphoma. Note: Biopsy documentation of the absence or presence of transformation is not required.
3) Known presence of intermediate- or high-grade myelodysplastic syndrome. Note: intermediate- or high-grade myelodysplasia is defined as the presence of > o =5% bone marrow blasts; karotypic
abnormalities other than normal, Y deletion, 5q deletion, or 20q deletion; or > o =2 lineages of cytopenias due to myelodysplasia.
4) History of a non-lymphoid malignancy except for the following: adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer,
asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen for > o =1 year
prior to randomization, other adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission, or any other cancer that has been in complete remission for >5 years.
5) Known hypersensitivity or intolerance to any of the active substances or excipients in the formulations for either idelalisib or rituximab
6) Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of randomization (Visit 2). Note: Subjects with localized fungal infections of skin or nails are eligible. Subjects may be receiving prophylactic antiviral or antibacterial regimens (eg, anti-pneumocystis prophylaxis) at the discretion of the investigator. For subjects who are at substantial risk of an infection (eg, influenza) that may be prevented by immunization, consideration should be given to providing the vaccine prior to randomization.
7) Ongoing drug-induced liver injury, chronic active hepatitis C (HCV), chronic active hepatitis B (HBV), alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension.
8) Ongoing drug-induced pneumonitis.
9) Ongoing inflammatory bowel disease.
10) Ongoing alcohol or drug addiction.
11) Pregnancy or breastfeeding.
12) History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solid organ transplantation.
13) Ongoing immunosuppressive therapy other than corticosteroids.
Note: Subjects may use topical, enteric, inhaled, or systemic corticosteroids as therapy for manifestations of iNHL, comorbid conditions, or autoimmune anemia and/or thrombocytopenia.
During study participation, subjects may receive systemic or other corticosteroids as pretreatment for rituximab infusions or as needed for treatment-emergent comorbid conditions.
14) iNHL that is known to be refractory to rituximab based on the presence of any of the following:
a) Lack of a complete response (CR) or partial response (PR) during rituximab single-agent therapy comprising > o =4 doses of > o =375 mg/m2, or
b) Lack of a CR or PR during rituximab-containing chemoimmunotherapy comprising > o =2 doses of > o =375 mg/m2, or
c) Occurrence of progressive disease (PD) ?6 months of the completion of single-agent rituximab therapy comprising > o =4 doses of > o =375 mg/m2, or
d) Occurrence of PD < o =6 months of the completion of rituximab-containing chemoimmunotherapy comprising > o =2 doses of > o =375 mg/m2, or
e) Occurrence of PD during rituximab maintenance therapy or < o = 6 months from the completion of rituximab maintenance therapy
15) History of prior therapy with any inhibitor of AKT (a serine/threonine protein kinase), Bruton tyrosine kinase (BTK), Janus kinase (JAK), mammalian target of rapamycin (mTOR), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) (including idelalisib), or spleen tyrosine kinase (SYK).
16) Concurrent participation in another therapeutic clinical trial.
17) Prior participation in a idelalisib clinical trial.
18) Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, electrocardiogram (ECG) finding, or laboratory abnormality that, in the investigator?s opinion, could adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results. |
1) Linfoma conocido en el sistema nervioso central o leptomeníngeo. Nota: no es necesario documentar mediante diagnóstico por imagen la ausencia o presencia de la enfermedad central.
2) Transformación histológica conocida a linfoma agresivo. Nota: no es necesario documentar mediante biopsia la ausencia o presencia de la transformación.
3) Presencia conocida del síndrome mielodisplásico de grado intermedio o alto. Nota: la mielodisplasia de grado intermedio o alto se define como la presencia de > o = 5 % de blastos en médula ósea; anomalías cariotípicas diferentes de las habituales, deleción de Y, deleción de 5q o deleción de 20q; o > o =2 linajes de citopenias debidas a mielodisplasia.
4) Antecedentes de neoplasia maligna no linfoide excepto las siguientes: carcinoma local de células basales o de células escamosas de la piel adecuadamente tratado, carcinoma cervical in situ, cáncer superficial de vejiga, cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastática conocida y sin necesidad de tratamiento o con necesidad de solo tratamiento hormonal y con antígeno prostático específico normal durante ?1 año antes de la aleatorización, otros cánceres en estadio 1 o 2 adecuadamente tratados en completa remisión, o cualquier otro cáncer que lleve en remisión completa > o =5 años.
5) Hipersensibilidad o intolerancia conocidas a cualquiera de los principios activos o de los excipientes de las formas farmacéuticas de idelalisib o de rituximab.
6) Evidencia de infección sistémica en curso, bacteriana, fúngica o vírica, en el momento de la aleatorización (visita 2). Nota: son aptos los pacientes con infecciones fúngicas localizadas en la piel o las uñas. Los pacientes pueden estar recibiendo tratamientos profilácticos
antivíricos o antibacterianos (p. ej., la profilaxis frente a neumocistis) a discreción del investigador. Para pacientes en riesgo sustancial de infección (p. ej., gripe) que se pueda prevenir mediante
inmunización, se debe considerar proporcionar la vacuna antes de iniciar el tratamiento del protocolo.
7) Lesión hepática en curso inducida por drogas o fármacos, hepatitis C(VHC) activa, hepatitis B (VHB) activa, enfermedad del hígado alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria,
obstrucción extrahepática causada por colelitiasis, cirrosis hepática o
hipertensión portal.
8) Neumonía en curso inducida por drogas o fármacos.
9) Enfermedad intestinal inflamatoria en curso.
10) Adicción actual a alcohol o drogas.
11) Embarazo o lactancia.
12) Antecedentes de trasplante alogénico previo de células progenitoras de médula ósea o de órganos sólidos.
13) Tratamiento inmunosupresor en curso diferente del de corticoesteroides. Nota: los pacientes pueden usar corticoesteroides tópicos, entéricos, inhalados o sistémicos como tratamiento para las
manifestaciones de LNHi, trastornos comórbidos o anemia y/o trombopenia autoinmunes. Durante su participación en el ensayo, los pacientes pueden recibir corticoides sistémicos o de otro tipo
como pretratamiento para las perfusiones de rituximab o como sea necesario para el tratamiento de trastornos comórbidos emergentes.
14) LNHi resistente al tratamiento con rituximab basándose en la presencia de algunos de los siguientes hechos:
a) Falta de respuesta completa (RC) o de respuesta parcial (RP) durante la monoterapia con rituximab con ?4 dosis de > o =375 mg/m2, o
b) Falta de RC o de RP durante la quimioinmunoterapia con inclusión de rituximab con > o =2 dosis de > o =375 mg/m2, o
c) Aparición de la enfermedad progresiva (EP) ?6 meses después de la finalización de la monoterapia con rituximab con > o =4 dosis de > o =375 mg/m2, o
d) Aparición de EP ?6 meses después de la finalización de la quimioinmunoterapia con rituximab con > o =2 dosis de > o =375 mg/m2, o
e) Aparición de EP durante el tratamiento de mantenimiento con rituximab o ?6 meses después de la finalización del tratamiento de mantenimiento con rituximab
15) Antecedentes de tratamiento previo con cualquier inhibidor de la PKB (una proteína quinasa de serina/treonina), tirosina quinasa Bruton (BTK), quinasa Janus (JAK), diana de la rapamicina en los
mamíferos (mTOR), fosfatidilininositol 3 quinasa (PI3K) (incluido idelalisib) o tirosina quinasa esplénica (SYK).
16) Participación simultánea en otro ensayo clínico.
17) Participación anterior en un ensayo clínico de idelalisib.
18) Enfermedad previa o en curso significativa, trastorno médico, antecedentes quirúrgicos, resultados físicos, resultados en electrocardiograma (ECG) o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, puedan afectar a la seguridad del paciente o afectar a la valoración de los resultados del ensayo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) ? defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of definitive iNHL disease progression or death from any cause; definitive iNHL disease progression is based on standard criteria. |
Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el intervalo entre la aleatorización y la primera documentación de progresión definitiva de la LNHi, o la muerte por cualquier causa, lo que
ocurra en primer lugar; la progresión definitiva de la LNHi es la progresión según criterios estándar. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Clinic/laboratory visits will occur weekly for Weeks 1 through 4, every 2 weeks for Weeks 6 through 12; at Weeks 20, 24, 28 and 36; and every 12 weeks past Week 36. Subjects will be assessed for
safety at each clinic visit.
Subjects will be assessed for iNHL disease status by physical and laboratory examinations at each visit and by CT or MRI at baseline and every 12 weeks thereafter.
The proportion of subjects who are progression-free at 24 and 48, 72, and 96 weeks from randomization will be presented. |
Las visitas clínicas o de laboratorio tendrán lugar semanalmente de la semana 1 a la 4; cada
2 semanas de la semana 6 a la 12; en las semanas 20, 24, 28 y 36; y cada 12 semanas tras la
semana 36. Se valorará la seguridad de los pacientes en cada visita clínica. Se valorará el
estado del LNHi en los pacientes mediante exploraciones físicas y pruebas de laboratorio en
cada visita y mediante TC y RM en el momento basal y cada 12 semanas a partir de
entonces.
La proporción de sujetos que están libres de progresión en la s semanas 24 and 48, 72, and 96 weeks desde la aleatorización |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Four endpoints are designated as secondary endpoints for which sequential testing will be performed to control the Type 1 error rate. Secondary endpoints will be ORR, lymph node response rate, CR rate, and OS. All other endpoints will be considered tertiary.
Tumor Control
-Overall response rate (ORR) defined as the proportion of subjects who achieve a CR or PR [or very good partial response (VGPR) or minor response (MR) for patients with LPL/WM]
-Lymph node response rate defined as the proportion of subjects who achieve a > o =50% decrease from baseline in the sum of the products of the greatest perpendicular diameters (SPD) of index
lymph nodes
-CR rate defined as the proportion of subjects who achieve a CR
-Time to response (TTR) defined as the interval from randomization to the first documentation of CR or PR (or VGPR or MR for patients with LPL/WM)
-Duration of response (DOR)defined as the interval from the first documentation of CR or PR (or VGPR or MR for patients with LPL/WM) to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause
Patient Well-Being
-Overall survival (OS) defined as the interval from randomization to death from any cause
-Change from baseline in HRQL domain and symptom scores based on the Functional Assessment of Cancer Therapy: Lymphoma (FACT-Lym)
-Changes from baseline in Karnofsky performance status.
Pharmacodynamic Markers of Drug Activity and Resistance
-Changes in the plasma concentrations of disease-associated chemokines and cytokines
-Changes in peripheral blood disease-related B-cell receptors
-Changes in peripheral blood lymphoid and myeloid cell subsets
Exposure
-Study drug administration as assessed by prescribing records and compliance as assessed by quantification of used and unused drug
-Trough (pre-dose) and peak (1.5-hour samples) of idelalisib plasma concentrations as assessed by a validated bioanalytical method
Safety
-Overall safety profile of each treatment regimen characterized by the type, frequency, severity, timing of onset, duration, and relationship to study drugs of any adverse events or abnormalities
of laboratory tests; serious adverse events; or adverse events leading to discontinuation of study drug(s)
Pharmacoeconomics
-Change in health status ? defined as the change from baseline in overall health and single-item dimension scores as assessed using the EuroQoL Five-Dimension (EQ-5D) utility measure
-Health resource measures, including resource utilization, total costs, and measures of cost per unit of benefit (eg, cost per additional progression-free month, cost per quality-adjusted lifeyear) |
Se han designado cuatro criterios de valoración como criterios de valoración secundarios para los que se realizarán pruebas secuenciales para controlar la tasa de error de tipo 1. Los criterios de valoración
secundarios serán la TRG, la tasa de respuesta en los ganglios linfáticos, tasa de RC y SG. Los restantes criterios de valoración se considerarán terciarios.
Control del tumor
-Tasa de respuesta global (TRG), definida como la proporción de pacientes que consiguen una RC o una RP (o una respuesta parcial muy buena [RPMB] o una respuesta menor [RM] en pacientes
con LLP/MW)
-Tasa de respuesta de los ganglios linfáticos, definida como la proporción de pacientes que consiguen una reducción > o =50 % con respecto a los valores basales en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares mayores (SPD) de los ganglios
linfáticos de referencia
-Tasa de RC, definida como la proporción de pacientes que consiguen una RC
-Tiempo hasta la respuesta (TR), definido como el intervalo desde la aleatorización hasta la primera documentación de RC o RP (o de RPMB o RM en pacientes con LLP/MW)
-Duración de la respuesta (duration of response, DOR), definida como el intervalo desde la primera documentación de RC o RP (o de RPMB o RM en pacientes con LLP/MW) hasta la primera documentación de progresión definitiva de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar
Bienestar del paciente
-Supervivencia general (SG), definida como el intervalo entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa
-Cambio con respecto a los valores basales en el dominio CVRS
-Cambios con respecto a los valores basales en el estado actividad
de Karnofsky.
Marcadores farmacodinámicos de actividad del fármaco y resistencia al mismo
-Cambios de las concentraciones plasmáticas de quimioquinas y citoquinas asociadas a la enfermedad
-Cambios en los receptores de los linfocitos B en sangre periférica relacionados con la enfermedad
? Cambios en los subgrupos de células linfoides y mieloides de la sangre periférica
Exposición
-Administración del fármaco en estudio valorada según los registros de prescripción y cumplimiento valorado según la cuantificación del fármaco usado y sin usar
-Concentraciones plasmáticas de idelalisib valle (antes de la dosis) y pico (muestras a la hora y media) valoradas según un método bioanalítico validado
Seguridad
-Perfil global de seguridad de cada pauta de tratamiento del ensayo caracterizado según el tipo, la frecuencia, la severidad, elmomento del comienzo, la duración y la relación con el fármaco
en estudio de cualquier acontecimiento adverso o anomalía de las pruebas de laboratorio; acontecimientos adversos graves; o acontecimientos adversos que lleven al abandono del fármaco en
estudio
Farmacoeconomía
-Cambio en el estado de salud, definido como el cambio respecto al momento basal en la salud global y escalas de dimensiones puntuales valorado según la herramienta de medición EuroQoL
Five-Dimension (EQ-5D)
-Mediciones de los recursos sanitarios, a saber, la utilización de recursos, los costes totales y las medidas del coste por unidad de beneficio (p. ej., coste por cada mes adicional sin progresión,
coste por año de vida de calidad ajustada) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Clinic/laboratory visits will occur weekly for Weeks 1 through 4, every 2 weeks for Weeks 6 through 12; at Weeks 20, 24, 28 and 36; and every 12 weeks past Week 36. Subjects will be assessed for
safety at each clinic visit.
Subjects will be assessed for iNHL disease status by physical and laboratory examinations at each visit and by CT or MRI at baseline and every 12 weeks thereafter. |
Las visitas clínicas o de laboratorio tendrán lugar semanalmente de la semana 1 a la 4; cada
2 semanas de la semana 6 a la 12; en las semanas 20, 24, 28 y 36; y cada 12 semanas tras la
semana 36. Se valorará la seguridad de los pacientes en cada visita clínica. Se valorará el
estado del LNHi en los pacientes mediante exploraciones físicas y pruebas de laboratorio en
cada visita y mediante TC y RM en el momento basal y cada 12 semanas a partir de
entonces. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The final efficacy analysis will be conducted after approximately 246 events (definitive iNHL progression or death). It is expected that this number of events will occur after a minimum of 18 months of follow-up. |
El análisis final de eficacia se realizará después de aproximadamente 246 acontecimientos
(progresión definitiva del LNHi o muerte). Se espera que este número de acontecimientos se
produzca después de un mínimo de 18 meses de seguimiento. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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