| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced or recurrent cervical carcinoma |
| Carcinoma de cuello uterino avanzado o rcidivante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced or recurrent cervical carcinoma |
| Carcinoma de cuello uterino avanzado o recidivante |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008229 |
| E.1.2 | Term | Cervical cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To evaluate the progression free survival |
| - Evaluar la supervivencia libre de progresión |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the toxicity and safety profile
- To evaluate the response rate and overall survival
- To explore the effect on patient reported health status as measured by QOL-cx24 and EORTCQLQ-C30 questionnaires |
- Evaluar la toxicidad y el perfil de seguridad
- Evaluar la tasa de respuesta y la supervivencia global
- Explorar el efecto en el estado de salud comunicado por el paciente mediante los cuestionarios EORTC QOL-Cx24 y EORTCQLQ-C30 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Women age > 18
2. Histologically or cytologically confirmed advanced (FIGO stage IVB), or recurrent/persistent squamous cell carcinoma, adenosquamous carcinoma, or adenocarcinoma of the cervix will be eligible.
3. No prior chemotherapy for recurrent cervical cancer.
?Prior concomitant cisplatinum chemotherapy during radiotherapy is allowed (except if recurrence is within 6 months after the end of the platinum containing chemotherapy).
?Cases primarily treated with neoadjuvant chemotherapy before radical local surgery are eligible at the time of first recurrence. (except if recurrence is within 6 months after the end of the platinum containing chemotherapy).
?Cases primarily treated with neoadjuvant chemotherapy before radical local surgery followed by adjuvant radiochemotherapy are eligible at the time of first recurrence (except if recurrence is within 6 months after the end of the platinum containing chemotherapy).
?Cases primarily treated with neoadjuvant chemotherapy before radical local surgery followed by adjuvant radiotherapy are eligible at the time of first recurrence (except if recurrence is within 6 months after the end of the platinum containing chemotherapy).
4. Life expectancy at least (3 months)
5. ECOG performance status score of 0 or 1
6. At least one measurable lesion according to RECIST 1.1 criteria.
7. Signed and dated written informed consent prior to admission to the study in accordance with ICH-GCP guidelines and to the local legislation |
1. Mujeres > 18 años.
2. Serán elegibles las pacientes con carcinomas epidermoides, carcinomas adenoescamosos o adenocarcinomas del cuello uterino avanzados (estadio IVB de FIGO) o recidivantes/persistentes histológica o citológicamente confirmados.
3. Sin quimioterapia previa para el cáncer de cuello uterino recidivante.
Se permite la quimioterapia con cisplatino concomitante previa durante la radioterapia (excepto si la recidiva se produce en los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia con platino).
Los casos tratados principalmente con quimioterapia neoadyuvante antes de la cirugía local radical serán elegibles en el momento de la primera recidiva (excepto si la recidiva se produce en los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia con platino).
Los casos tratados principalmente con quimioterapia neoadyuvante antes de la cirugía local radical seguido de quimiorradioterapia adyuvante serán elegibles en el momento de la primera recidiva (excepto si la recidiva se produce en los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia con platino).
Los casos tratados principalmente con quimioterapia neoadyuvante antes de la cirugía local radical seguido de radioterapia adyuvante serán elegibles en el momento de la primera recidiva (excepto si la recidiva se produce en los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia con platino).
4. Esperanza de vida mínima de 3 meses.
5. Puntuación del estado funcional del ECOG de 0 o 1.
6. Como mínimo, una lesión cuantificable, según los criterios RECIST 1.1.
7. Haber firmado y fechado el consentimiento informado por escrito antes de la inclusión en el estudio de conformidad con las normas de BPC de la ICH y la legislación local. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
8. Prior chemotherapy except platin-based concomitant chemotherapy during radiotherapy
9. Prior treatment with nintedanib or any other VEGFR inhibitor
10. Known hypersensitivity to the trial drugs or to their excipients
11. Brain or leptomeningeal metastases
12. Centrally located tumors with radiographic evidence (CT or MRI) of local invasion of major blood vessels
13. Tumor infiltrating the mucosa of the bowel or bladder, or known fistulas between the tumor and the gastrointestinal or urinary tract.
14. Treatment with other investigational drugs or treatment in another clinical trial within the past 4 weeks before start of therapy or concomitantly with the trial
15. Therapeutic anticoagulation is not allowed, unless the patient is on stable anti-coagulation.
16. Major injuries within the past 10 days prior to start of study treatment with incomplete wound healing and/or planned surgery during the on-treatment study period
17. History of clinically significant haemorrhagic or thromboembolic event in the past 6 months
18. Known inheritated predisposition to bleeding or thrombosis
19. Significant cardiovascular diseases ( i.e. uncontrolled hypertension, unstable angina within the past 6 months, history of infarction within the past 6 months prior to start of study treatment, congestive heart failure > NYHA II, serious cardiac arrhythmia, pericardial effusion)
20. History of a cerebral vascular accident, transient ischemic attack or subarachnoid haemorrhage within the past 6 months.
21. Abnormal renal, liver or bone marrow function defined as:
? Proteinuria CTCAE grade 2 or greater
? Creatinin > 2 ULN or GFR < 30 ml/min
? Hepatic function: total bilirubin outside of normal limits; ALT or AST > 1.5 ULN in pts without liver metastasis. For Pts with liver metastases: total bilirubin outside of normal limits, ALT or AST > 2.5 ULN
? Coagulation parameters: International normalised ratio (INR) > 2, prothrombin time (PT) and partial thromboplastin time (PTT) > 50% of deviation of institutional ULN
? Absolute neutrophil count ( ANC) < 1500/µl, platelets < 100000/µl, Haemoglobin < 9.0 g/dl
22. Other malignancies within the past 3 years or other malignancy with recurrence the past 3 years or with high risk of recurrence in the first year. In exception to this rule, the following malignancies may be included: non-melanomatous skin cancer (if adequately treated) , any premalignant (e.g. in situ) carcinoma, or basocellular carcinoma.
23. Active serious infections in particular if requiring systemic antibiotic or antimicrobial therapy
24. Active or chronic hepatitis C and/or B infection or known HIV infection
25. Gastrointestinal disorders or abnormalities that would interfere with absorption of the study drug
26. Serious illness or concomitant non-oncological disease such as neurologic, psychiatric, infectious disease or active ulcers (gastro-intestinal tract, skin) or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study drug administration and in the judgment of the investigator would make the patient inappropriate for entry into the study.
27. Patients who are sexually active and unwilling to use a medically acceptable method of contraception (e.g. such as implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine devices or vasectomized partner for participating females,) during the trial and for at least three months after end of active therapy
28. Pregnancy or breast feeding, female patients must have a negative pregnancy test (?-HCG test in urine or serum) prior to commencing study treatment.
29. Psychological, familial, sociological or geographical factors potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule
30. Active alcohol or drug abuse |
8. Quimioterapia previa para la enfermedad avanzada (estadio IVB según FIGO) o recidivante excepto en los casos mencionados en el punto 3.1.3.
9. Tratamiento previo con nintedanib o cualquier otro inhibidor del VEGFR.
10. Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o sus excipientes.
11. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas.
12. Tumores de localización central con signos radiológicos (TAC o RM) de invasión local de los principales vasos sanguíneos.
13. Tumor con infiltración en la mucosa intestinal o vesical, o fístulas diagnosticadas entre el tumor y el tubo digestivo o urinario.
14. Tratamiento con otros fármacos en fase de investigación o tratamiento en otro ensayo clínico en las cuatro semanas previas al inicio del tratamiento o simultáneamente con este ensayo.
15. No se permite el tratamiento con anticoagulantes ni antiagregantes plaquetarios, salvo que la paciente reciba un tratamiento estable con anticoagulantes.
16. Lesiones importantes en los últimos 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio con cicatrización incompleta de las heridas y/o cirugía programada durante el período del estudio de tratamiento.
17. Antecedentes de episodios hemorrágicos o tromboembólicos clínicamente significativos en los últimos 6 meses.
18. Predisposición hereditaria conocida a hemorragias o trombosis.
19. Enfermedades cardiovasculares significativas (es decir, hipertensión no controlada, angina inestable en los 6 meses anteriores, antecedentes de infarto en los últimos 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva de clase > II de la NYHA, arritmia cardíaca grave, derrame pericárdico).
20. Antecedentes de accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o hemorragia subaracnoidea en los últimos 6 meses.
21. Función renal, hepática o medular anómala, definida como:
Proteinuria de grado 2 o superior según los CTCAE
Creatinina > 2 LSN o FG < 30 ml/min
Función hepática: bilirrubina total fuera de los límites de la normalidad; ALT o AST > 1,5 LSN en pacientes sin metástasis hepática. En las pacientes con metástasis hepáticas: bilirrubina total fuera de los límites de la normalidad, ALT o AST > 2,5 veces el LSN.
Coagulograma: cociente internacional normalizado (INR) >2, tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial (TPP) > 50% de desviación respecto al LSN del centro.
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1500/µl, plaquetas < 100.000/µl, hemoglobina < 9,0 g/dl
22. Otras neoplasias malignas en los 3 años anteriores u otra neoplasia maligna con recidiva en los 3 años anteriores o con riesgo alto de recidiva en el primer año. A modo de excepción a esta regla, podrán incluirse las siguientes neoplasias malignas: cáncer de piel no melanomatoso (si no se trata de forma suficiente), cualquier carcinoma premaligno (p.ej., in situ) o carcinoma basocelular.
23. Infecciones graves activas, en especial, que requieran tratamiento antibiótico o antimicrobiano sistémico.
24. Infección por hepatitis C y/o B activa o crónica o infección conocida por VIH.
25. Trastornos o anomalías gastrointestinales que podrían interferir en la absorción del fármaco del estudio.
26. Enfermedad grave o enfermedad no oncológica concomitante como enfermedad neurológica, psiquiátrica o infecciosa o úlceras activas (tubo digestivo, piel) o valores analíticos anómalos que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del fármaco del estudio o que, según el criterio del investigador, provoquen que la paciente no sea apta para su inclusión en el estudio.
27. Pacientes con capacidad reproductora que sean sexualmente activas y no quieran utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable (como implantes, anticonceptivos inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos o pareja vasectomizada o abstinencia sexual para las participantes) durante el ensayo y durante un mínimo de 3 meses después de la finalización del tratamiento activo.
28. Embarazo o lactancia; las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa (prueba de ?-HCG en orina o suero) antes de comenzar el tratamiento del estudio, si procede.
29. Factores psicológicos, familiares, sociológicos o geográficos que puedan impedir el cumplimiento del protocolo del estudio y del calendario de seguimiento.
30. Alcoholismo o toxicomanía actuales. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary objective of this trial is to determine whether BIBF in combination with standard chemotherapy significantly prolongs progression-free survival in comparison with placebo combined with standard chemotherapy.
The primary analyses will take an intent-to-treat approach of all randomised patients that will be treated with the study drug (BIBF/Placebo). |
El objetivo principal de este ensayo es determinar si nintedanib combinado con quimioterapia de referencia prolonga significativamente la supervivencia sin progresión frente a placebo combinado con quimioterapia de referencia.
Los análisis principales adoptarán una estrategia de intención de tratar de todas las pacientes aleatorizadas que recibirán tratamiento con el fármaco del ensayo (nintedanib/placebo). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The analysis is event driven and will be performed once 87 events have occured
Estimated: 1.5 years after last patient in |
| El análisis se realizará una vez que ocurran 87 eventos. Se estima 1,5 años tras la inclusión de la última paciente. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To evaluate toxicity and safety profile
To evaluate the response rate and overall survival
To explore the effect on patient reported health status as measured by QOL-Cx 24/QOQ-C30 questionnaires |
- Evaluar la toxicidad y el perfil de seguridad.
- Evaluar la tasa de respuesta y la supervivencia global .
- Explorar el efecto en el estado de salud comunicado por el paciente mediante los cuestionarios EORTC QOL-Cx24 y EORTCQLQ-C30. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The analysis is driven by survival information
Estimated: at latest 5 years after last patient in |
| El análisis se realizará con los datos de supervivencia. se estima 5 años tras la inclusión de la última paciente. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The clinical trial will be considered completed as soon as the last patient has died or was lost to follow-up or at the time of the final analysis at the latest. |
| El ensayo clínico se considerará completo una vez haya fallecido la última paciente, se haya perdido el seguimiento o o se haya realizado el análisis final. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
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