| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult patients treated with a planned dose of nilotinib 300 mg BID (or at a reduced dose level of 400 mg QD if required from the perspective of tolerance) for a minimum of 2 calendar years for newly diagnosed BCRABL positive Chronic Myelogenous Leukemia in chronic phase and have achieved MR 4.5 (BCR-ABL ≤ 0.0032% IS) at any time point before being enrolled in the study |
| Pazienti adulti trattati con una dose pianificata di 300 mg BID di nilotinib (o con un livello di dosaggio ridotto di 400 mg QD se richiesto dal punto di vista della tollerabilità) per un minimo di 2 anni di calendario per i pazienti con Leucemia Mieloide Cronica BCR-ABL positiva di nuova diagnosi che hanno raggiunto MR 4.5 (BCR-ABL ≤ 0.0032% IS) al momento del pre-screening |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients with CML who have been treated with nilotinib (Tasigna) for at least two years and who have achieved a certain level of molecular response prior to study entry. |
| Pazienti adulti con LMC trattati con nilotinib (Tasigna) per almeno 2 anni che hanno raggiunto un certo livello di risposta molecolare prima di entrare nello studio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054352 |
| E.1.2 | Term | Chronic phase chronic myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the percentage of patients who are in Major Molecular Response (MMR) at 48 weeks after starting the treatment-free remission (TFR) phase (patients who required re-initiation of treatment will be considered as non-responders) |
| Determinare la percentuale di pazienti che sono in MMR a 48 settimane dopo aver iniziato la fase di remissione libera dal trattamento (TFR) (i pazienti che richiedono la ripresa del trattamento saranno considerati come non-rispondenti). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| 1) To determine the percentage of patients who are in MR4.5 (BCR-ABL ≤ 0.0032% IS) at 48 weeks after starting the TFR phase (patients who required re-initiation of treatment will be considered as non-responders) 2) To determine the percentage of patients who are in MMR at 96, 144 and 192 weeks after starting the TFR phase (patients who required reinitiation of treatment will be considered as non-responders) 3) To determine the percentage of patients who are in MR4.5 at 96, 144 and 192 weeks after starting the TFR phase (patients who required reinitiation of treatment will be considered as non-responders) 4) To determine the percentage of patients who achieve MMR within 12 weeks of re-treatment with nilotinib 5) To estimate the duration of re-initiated treatment required to regain MMR after loss of MMR Additional objectives apply |
| 1. Determinare la percentuale di pazienti che sono in MR4.5 (BCR-ABL ≤ 0.0032% IS) a 48 settimane dopo l’inizio della fase TFR (i pazienti che richiedono la ripresa del trattamento saranno considerati come non-rispondenti). 2.Determinare la percentuale di pazienti che sono in MMR a 96, 144 e 192 settimane dopo l’inizio della fase TFR (i pazienti che richiedono la ripresa del trattamento saranno considerati come non-rispondenti). 3.Determinare la percentuale di pazienti che sono in MR4.5 a 96, 144 e 192 settimane dopo l’inizio della fase TFR (i pazienti che richiedono la ripresa del trattamento saranno considerati come non-rispondenti). 4.Determinare la percentuale di pazienti che ottengono la MMR entro 12 settimane dalla ripresa del trattamento con nilotinib. 5.Stimare la durata del trattamento, dopo la ripresa, necessaria per ottenere nuovamente la MMR dopo la perdita di MMR. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1) Male or female patients ≥18 years of age 2) Minimum of 2 calendar years of nilotinib treatment (300 mg BID or transiently lower dose of nilotinib from the perspective of tolerance) for BCR-ABL positive CML in documented chronic phase at the time of diagnosis 3) Evidence of typical BCR-ABL transcripts (b3a2 or b2a2) at the time of CML diagnosis i.e. prior to first start of TKI treatment which are amenable to standardized RT-PCR quantification'' 4) Patient in MR4.5 at prescreening at Novartis designated lab 5) ECOG performance status of 0-2 6) Adequate end organ function as defined by: • Direct bilirubin ≤ 1.5 x ULN • SGOT(AST) and SGPT(ALT) ≤ 3 x ULN i.e. equivalent to ≤ Grade 1 NCICTCAE v.4.03 • Serum lipase ≤ 2 x ULN i.e. equivalent to ≤ Grade 2 NCI-CTCAE v.4.03 • Alkaline phosphatase ≤ 2.5 x ULN • Serum creatinine < 1.5 x ULN 7) Patients must have the following electrolyte values within normal limits or corrected to be within normal limits with supplements prior to first dose of study medication: • Potassium (suggested keep to prevent issues with QT and/or rhythm abnormalities) • Magnesium (suggested keep to prevent issues with QT and/or rhythm abnormalities) • Total calcium (corrected for serum albumin) 8) Patients must have normal marrow function as defined: • Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L • Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL • Platelets ≥ 100 x 109/L Additional inclusion criteria are defined in the protocol. |
| -Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni. -Trattamento con nilotinib (300 mg BID o livello di dosaggio ridotto a 400 mg QD se richiesto dal punto di vista della tollerabilità) per un minimo di 2 anni di calendario per leucemia mieloide cronica BCR-ABL positiva in fase cronica documentata al momento della diagnosi. -Evidenza di trascritti BCR-ABL tipici (b3a2 o b2a2) al momento della diagnosi di leucemia mieloide cronica, ovvero prima dell’inizio del primo trattamento con TKI, che sono idonei alla quantificazione RT-PCR standardizzata. -Pazienti in MR4.5 al momento del pre-screening presso il laboratorio designato da Novartis. -ECOG performance status 0-2. -Adeguata funzionalità degli organi periferici definita da: -Bilirubina diretta ≤ 1.5 x ULN -SGOT (AST) e SGPT (ALT) ≤ 3 x ULN, ovvero equivalente a ≤ Grado 1 secondo NCI-CTCAE v.4.03 -Lipasi sierica ≤ 2 x ULN, ovvero equivalente a ≤ Grado 2 secondo NCI-CTCAE v.4.03 -Fosfatasi alcalina ≤ 2.5 x ULN -Creatinina sierica < 1.5 x ULN -I pazienti devono avere i seguenti valori degli elettroliti entro i limiti di normalità o corretti con integratori per rientrare nei limiti di normalità prima della prima dose di trattamento in studio: -Potassio (mantenimento suggerito per evitare problematiche di anomalie del QT e/o del ritmo cardiaco) -Magnesio (mantenimento suggerito per evitare problematiche di anomalie del QT e/o del ritmo cardiaco) -Calcio totale (corretto per albumina sierica). -I pazienti devono avere una funzionalità midollare normale definita da: -Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 x 109/L -Emoglobina ≥ 9.0 g/dL -Piastrine ≥ 100 x 109/L Vedere il protocollo per ulteriori criteri |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1) Previous treatment with BCR-ABL inhibitors other than nilotinib for more than a total cumulative duration of 4 weeks 2) Previous treatment with alpha-interferon of any duration 3) Previous anticancer agents for CML other than nilotinib except for cytoreduction after CML diagnosis until up to 4 weeks after first dose of nilotinib 4) Known second chronic phase of CML after previous progression to AP/BC 5) Poorly controlled diabetes mellitus (defined as HbA1c > 9%) 6) Impaired cardiac function as defined in the protocol 7) History of acute pancreatitis within 1 year of study entry or past medical history of chronic pancreatitis 8) Known presence of significant congenital or acquired bleeding disorder unrelated to cancer 9) History of another active malignancy within 5 years prior to study entry with the exception of previous or concomitant basal cell skin cancer and previous carcinoma in situ treated curatively 10) Treatment with other investigational agents (defined as not used in accordance with the approved indication) within 4 weeks of Day 1 11) Patients actively receiving therapy with strong CYP3A4 inhibitors and/or inducers, and the treatment cannot be either discontinued or switched to a different medication prior to starting study drug. 12) Patients actively receiving therapy with herbal medicines that are either discontinued or switched to a different medication prior to starting study drug. These herbal medicines may include Echinacea, (including E. purpurea, E. angustifolia and E. pallida), Piperine, Artemisinin, St. John's Wort, and Ginkgo. 13) Patients who are currently receiving treatment with any medications that have the potential to prolong the QT interval and the treatment cannot be either safely discontinued or switched to a different medication prior to starting study drug. (Please see http://www.torsades.org/medical-pros/drug-lists/printable-druglist. cfm for a list of agents that prolong the QT interval) 14) Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of study drug (e.g. ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, small bowel resection, or gastric bypass surgery) 15) Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test. 16) Women of child-bearing potential, defined as all women physiologically capable of becoming pregnant, unless they are using highly effective methods of contraception during the study and for 30 days after the final dose of nilotinib. Highly effective contraception is defined in the protocol. Additional exclusion criteria are defined in the protocol. |
| -Precedente trattamento con inibitori di BCR-ABL diversi da nilotinib per una durata cumulativa totale di oltre 4 settimane. -Precedente trattamento con interferone alfa di qualsiasi durata. -Precedente trattamento con agenti antitumorali per la leucemia mieloide cronica diversi da nilotinib ad eccezione della citoriduzione dopo la diagnosi di leucemia mieloide cronica fino a 4 settimane dopo la prima dose di nilotinib. -Seconda fase cronica di leucemia mieloide cronica nota dopo precedente progressione ad AP/BC. -Diabete mellito scarsamente controllato (definito da HbA1c > 9%). -Deterioramento della funzionalità cardiaca secondo protocollo -Anamnesi di pancreatite acuta nell’anno precedente l’ingresso in studio o anamnesi pregressa di pancreatite cronica. -Nota presenza di disturbi della coagulazione significativi congeniti o acquisiti non correlati al tumore. -Anamnesi di un’altra patologia maligna attiva nei 5 anni precedenti l’ingresso in studio ad eccezione di carcinoma cutaneo basocellulare pregresso e carcinoma in situ pregresso trattato in modo curativo. -Pazienti che non si sono ripresi da intervento chirurgico precedente. -Trattamento con altri agenti sperimentali (definiti come agenti non utilizzati in conformità all’indicazione approvata) nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1. -Pazienti che ricevono attivamente terapia con forti inibitori e/o induttori del CYP3A4 e per cui il trattamento non può essere interrotto o passato ad un diverso trattamento prima dell’inizio della terapia con il farmaco in studio. -Pazienti che ricevono attivamente terapia con prodotti erboristici che sono forti inibitori e/o induttori di CYP3A4 e per cui il trattamento non può essere interrotto o passato ad un diverso trattamento prima dell’inizio del farmaco in studio. Tali prodotti erboristici possono comprendere echinacea (comprese E. purpurea, E. angustifolia ed E. pallida), piperina, artemisinina, iperico (erba di San Giovanni) e ginkgo. -Pazienti attualmente in trattamento con qualsiasi farmaco che ha il potenziale di prolungare l’intervallo QT e per cui il trattamento non può essere interrotto o passato ad un altro trattamento in sicurezza prima dell’inizio del farmaco in studio(fare riferimento a http://torsades.org/ medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm per un elenco di agenti che prolungano l’intervallo QT). Vedere il protocollo per ulteriori criteri. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| BCR-ABL ≤ 0.1% IS (MMR or MR3) at 48 weeks after starting the treatment-free remission (TFR) phase with no loss of MMR and no reinitiation of nilotinib therapy in the first 48 weeks after starting the TFR phase. |
| -BCR-ABL ≤ 0.1% IS (MMR o MR3) a 48 settimane dopo aver iniziato la fase di remissione libera dal trattamento (TFR) senza perdita di MMR e senza ripresa della terapia con nilotinib nelle prime 48 settimane dopo aver iniziato la fase di remissione libera dal trattamento (TFR). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 48 weeks after starting the TFR phase |
| -48 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1) BCR-ABL ≤ 0.0032% IS (MR4.5) at 48 weeks after starting the treatment-free remission (TFR) phase with no loss of MR4.5 and no reinitiation of nilotinib therapy in the first 48 weeks after starting the TFR phase. 2) BCR-ABL ≤ 0.1% IS (MMR) at 96, 144 and 192 weeks after starting the TFR phase with no loss of MMR and no re-initiation of nilotinib therapy in the first 96, 144 and 192 weeks after starting the TFR phase 3) BCR-ABL ≤ 0.0032% IS (MR4.5) at 96, 144 and 192 after starting the TFR phase with no loss of MR4.5 and no re-initiation of nilotinib therapy in the first 96, 144 and 192 weeks after starting the TFR phase 4) BCR-ABL < 0.1% at least at one assessment within 12 weeks after restart of nilotinib treatment 5) Duration of re-initiated treatment required to regain MMR is defined as time from date of start of re-initiation of treatment after loss of MMR to the date of first achievement of MMR |
| 1. BCR-ABL ≤ 0.0032% IS MR4.5) a 48 settimane dopo l’inizio della fase TFR senza perdita di MR4.5 e senza ripresa della terapia con nilotinib nelle prime 48 settimane dopo aver iniziato la fase di TFR. 2. BCR-ABL ≤ 0.1% IS (MMR) a 96, 144 e 192 settimane dopo l'inizio della fase TFR senza perdita di MMR e senza ripresa della terapia con nilotinib nelle prime 96, 144 e 192 settimane dopo aver iniziato la fase di TFR. 3. BCR-ABL ≤ 0.0032% IS (MR4.5) a 96, 144 e 192 settimane dopo l’inizio della fase TFR senza perdita di MR4.5 e senza ripresa della terapia con nilotinib nelle prime 96, 144 e 196 settimane dopo aver iniziato la fase di TFR. 4. BCR-ABL < 0.1% almeno a una valutazione entro 12 settimane dalla ripresa del trattamento con nilotinib. 5. Durata della ripresa del trattamento per ottenere nuovamente la MMR, dopo la perdita di MMR, definita come il tempo dalla data della ripresa del trattamento dopo perdita di MMR alla data del primo riottenimento della MMR. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1) 48 weeks after starting the TFR phase 2 and 3) 96, 144 and 192 weeks after starting the TFR phase 4) within 12 weeks after re-start of nilotinib treatment 5) after re-initation of treatment |
| 1. 48 settimane dopo aver iniziato la fase di TFR; 2 e 3. 96, 144 e 192 settimane dopo aver iniziato la fase di TFR; 4. entro 12 settimana dopo aver riiniziato il trattamento con nilotinib; 5. dopo aver riiniziato il trattamento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 102 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| China |
| Colombia |
| Japan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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