| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Opioid-induced bowel dysfunction (OBD) involves not only constipation, but also a constellation of symptoms including incomplete evacuation, bloating, abdominal distension, and increased gastric reflux.
Constipation is an almost inevitable consequence of opioid use in malignant and non-malignant disease states, and one of the side effects of opioids to which few patients develop tolerance. |
| La disfunción intestinal inducida por opioides (DIO) implica no sólo el estreñimiento, sino tambíén una constelación de síntomas que incluyen evacuación incompleta, sensación de plenitud gástrica, distensión abdominal, y aumento del reflujo gástrico. El estreñimiento es una consecuencia casi inevitable del uso de opioides en estados de enfermedad malignos y no malignos, y uno de los efectos adversos de los opioides a los que pocos pacientes desarrollan tolerancia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Constipation, defined as "the evacuation of hard stools less frequently than is normal for the individual", is an almost inevitable side effect of opioid use. |
| El estreñimiento se define como "la evacuación de heces duras con menor frecuencia de lo que es normal para el individuo" es una consecuencia casi inevitable del uso de opioides |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Digestive System and Oral Physiological Phenomena [G10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071128 |
| E.1.2 | Term | Opioid induced constipation |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to demonstrate that administration of Naloxone HCl PR (prolonged-release) tablets once daily is superior to Naloxone HCl PR Placebo in the improvement / reversal of opioid-induced constipation (OIC) as determined by the Bowel Function Index (BFI). |
| El objetivo principal de este ensayo es demostrar que la administración de Naloxone HCl PR (liberación prolongada) comprimidos una vez al día es superior a Naloxone HCl PR placebo en la mejora / reversión del estreñimiento inducido por opioides (EIO) tal como se determina por el índice de función intestinal (IFI) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are to assess the efficacy of Naloxone HCl PR
tablets administered once daily in the treatment of OIC in terms of
decreased BFI and increased frequency in bowel movements, improvement of stool consistency and symptoms of defecation, global improvement of OIC and on changes of constipation-related quality of life as well as in terms of reduction of the number of days with laxative rescue medication.
The safety of starting dose is to be reaffirmed and dose regimen is to be determined. In addition, safety and tolerabiliy, the effect of abrupt versus tapered cessation, the non-inferiority regarding induced pain relief, the lack of systemic effects in terms of opioid withdrawal symptoms, the rate of treatment failures and effects on non-responders to standard laxatives of Naloxone HCl PR tablets administered once daily are to be assessed. |
| Los objetivos secundarios de este ensayo son evaluar la eficacia de Naloxone HCl PR comprimidos administrados una vez al día en el tratamiento de EIO en términos de disminución del IFI, aumento de la frecuencia de las evacuaciones intestinales, mejora de la consistencia de las heces y los síntomas de defecación, mejora global del EIO y sobre los cambios del estreñimiento relacionados con la calidad de vida y reducción del número de días con laxante de rescate. Reafirmar la seguridad de la dosis inicial y determinar el régimen de dosificación. Además se evaluará la seguridad y la tolerabilidad, el efecto de la interrupción brusca versus la interrupción gradual, la no inferioridad relativa al alivio del dolor, la falta de efectos sistémicos en cuanto a los síntomas de abstinencia, la tasa de fracasos del tratamiento y el efecto sobre los sujetos que no responden a los laxantes estándar |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female subjects equal or older than18 years of age.
2. Subjects with a documented history of constipation induced or worsened by their oral, transdermal or sublingual WHO step-II or step-III opioid medication.
3. Requirement of laxatives to have bowel movements (BMs), or having less than 3 BMs per week when not taking laxatives, respectively.
4. Subjects with documented history of chronic severe non-malignant pain that requires around-the-clock opioid therapy and likely to benefit from WHO step-III opioid therapy for the duration of the trial.
5. Subjects with predominantly non-neuropathic pain, as determined by a DN4 Neuropathic Pain Diagnostic Questionnaire score < 4 .
6. Subjects willing and able (e.g. mental and physical condition) to participate in all aspects of the trial, including use of medication, completion of subjective evaluations, attending scheduled visits, completing telephone interviews, and compliant with protocol requirements as evidenced by providing signed written informed consent. |
1. Hombres y mujeres iguales o mayores a 18 años de edad.
2. Los sujetos con una historia documentada de estreñimiento inducido o agravado por su medicación opioide de paso II o paso III según la OMS por vía oral, transdérmica o sublingual por lo menos durante las últimas 4 semanas antes de la visita 1.
3. Necesidad de laxantes para evacuar el intestino (EI), o tener menos de 3 EI por semana cuando no esté tomando laxantes, respectivamente, durante al menos las últimas 4 semanas antes de la Visita 1.
4. Los sujetos con historia documentada de dolor intenso crónico no maligno que requiere tratamiento con opioides las veinticuatro horas del día y con probabilidades de beneficiarse del tratamiento con opioides de paso III según la OMS durante todo el ensayo.
5. Sujetos con dolor predominantemente no neuropático, según lo determinado por una puntuación < 4 en el Cuestionario diagnóstico de dolor neuropático DN4 (véase la Sección 21.8).
6. Sujetos dispuestos y con capacidad (por ejemplo estado mental y físico) para participar en todos los aspectos del ensayo, incluyendo el uso de la medicación, finalización de las evaluaciones subjetivas, asistir a las visitas programadas, completar las entrevistas telefónicas, y cumplir con los requisitos del protocolo como se demuestra firmando el consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with any situation in which opioids are contra-indicated, severe respiratory depression with hypoxia and/or hypercapnia, severe chronic obstructive pulmonary disease, cor pulmonale, severe bronchial asthma, paralytic ileus.
2. Hypersensitivity or intolerance to any active substance, i.e. oxycodone, hydromorphone, morphine, naloxone, bisacodyl, or any of the excipients of the trial medication, e.g. subjects with hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.
3. Intake of naloxone or naltrexone or injection of methylnaltrexone within the past 30 days prior to Visit 1.
4. Subjects unwilling to discontinue pre-trial laxative medication (except fibre supplementation or bulking agents at a stable dose) and take trial specific laxative medication.
5. Any gastrointestinal pathology or surgery or intractable vomiting likely to significantly influence drug absorption.
6. Inability to swallow the trial drugs whole (e.g. due to dysphagia).
7. Surgery within 1 month, radiotherapy or neural blockade 2 weeks prior to Visit 1 and/or anticipated and/or scheduled during the course of the trial.
8. Evidence of impaired hepatic function (total bilirubin, aspartate aminotransferase [AST], alanine aminotransferase [ALT], gamma-glutamyltransferase [GGT], or alkaline phosphatase [AP] >3 times the upper limit of normal).
9. Evidence of impaired renal function (creatinine clearance [CRCL] <90 mL/min).
10. Known or suspected significant hypotension, shock or severe cardiovascular disease.
11. Known or suspected clinically relevant endocrine disorder, such as myxoedema, not adequately treated hypothyroidism or adrenocortical insufficiency (e.g. Addison's disease)
12. Known or suspected clinically significant bowel disease (e.g. paralytic ileus, significant impairment of bowel motility severe enough to potentially result in ileus, obstructive or inflammatory bowel disease, anal fissures or ulcerative proctitis).
13. Subjects with a confirmed diagnosis of ongoing irritable bowel syndrome.
14. Known or suspected acute or chronic pancreatitis or clinically relevant biliary tract disease.
15. Known or suspected significant prostatic hypertrophy or urethral stricture severe enough to potentially result in acute urinary retention.
16. Known or suspected CNS depression (signs/symptoms: decreased vital signs, impaired thinking and perception, slurred speech, slowed reflexes, fatigue, decreased consciousness), coma, or convulsive disorder.
17. Known or suspected cranio-cerebral trauma or elevation of intracranial pressure.
18. Known or suspected acute alcoholism, delirium tremens, or toxic psychosis.
19. Known or suspected severe psychiatric disorders.
20. History of drug addiction or drug seeking behaviour, positive test of illicit drugs at screening.
21. Concomitant treatment with other naloxone preparations (apart from IMP), naltrexone or methylnaltrexone preparations, other laxatives (except stable therapy with fibre supplementation or bulking agents), other medicines that can cause constipation or influence bowel motility, other opioid analgesics (including codeine-containing compounds), non-opioid analgesics taken on an as-needed basis, monoamine oxidase (MAO) inhibitors or any form of neural blockade or radiotherapy. Substantial changes in concomitant therapies with other compounds that can influence pain response such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, paracetamol, corticosteroids, anti-depressants, anxiolytics, neuroleptics or non-drug treatments such as physical measures or acupuncture.
22. For women: Pregnancy or breast-feeding. Women of childbearing potential unable or unwilling to undergo pregnancy tests and practice adequate contraceptive measures. Reliable methods for women are hormonal contraceptives, surgical intervention (e.g. tubal ligation), intrauterine device (IUD), double-barrier methods and sexual abstinence. For men: Men unable or unwilling to practice adequate contraceptive measures. Reliable methods for men are surgical intervention (e.g. vasectomy), double-barrier methods, sexual abstinence and reliable contraception (as described above) of the female partner.
23. Any other condition of the subject that in the opinion of the investigator may compromise evaluation of the trial treatment or may jeopardise subject's safety, compliance or adherence to protocol requirements.
24. Previous enrolment in this trial or participation in any other drug investigational trial within the past 30 days (or five half-lives of IMP whichever is longer) prior to Visit 1.
25. Persons committed to an institution by virtue of an order issued either by the judicial or other authorities.
26. Employees of the investigator or trial centre as well as family members of the employees or the investigator |
1.Sujetos con situación en la que los opioides están contraindicados, depresión respiratoria grave con hipoxia o hipercapnia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cor pulmonale, asma bronquial grave, íleo paralítico.
2.Hipersensibilidad o intolerancia a los principios activos:oxicodona, hidromorfona, morfina, naloxona, bisacodilo, o a cualquiera de los excipientes de la medicación del ensayo, ej. sujetos con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
3.Ingesta de naloxona o naltrexona o inyección de metilnaltrexona en los 30 días anteriores a la Visita 1.
4.Sujetos no dispuestos a suspender la medicación laxante anterior al ensayo (excepto el suplemento de fibra o agentes aumentadores de volumen a una dosis estable) y tomar la medicación laxante específica del ensayo.
5.Cualquier patología gastrointestinal o cirugía o vómitos intratables que puedan influir significativamente en la absorción del fármaco.
6.Incapacidad para tragar los fármacos del ensayo enteros
7.Cirugía en el plazo de 1 mes, radioterapia o bloqueo neural 2 semanas antes de la Visita 1 o previsto o programado dentro del tiempo de duración del ensayo.
8.Evidencia de insuficiencia hepática AST, ALT, GGT,FA >3 veces el límite superior de la normalidad
9.Evidencia de insuficiencia renal AC <90 ml/min
10.Conocimiento o sospecha de hipotensión, choque circulatorio o enfermedad cardiovascular grave
11.Conocimiento o sospecha de trastorno endocrino clínicamente relevante, como mixedema, hipotiroidismo no tratado adecuadamente o insuficiencia adrenocortical
12.Conocimiento o sospecha de enfermedad intestinal clínicamente significativa
13.Los sujetos con un diagnóstico confirmado de síndrome del intestino irritable en curso
14.Conocimiento o sospecha de pancreatitis aguda o crónica o una enfermedad del tracto biliar clínicamente relevante
15.Conocimiento o sospecha de hipertrofia prostática significativa o estenosis uretral lo suficientemente grave como para resultar potencialmente en retención urinaria aguda
16.Conocimiento o sospecha de depresión del SNC (signos/síntomas: disminución de las constantes vitales, pensamiento y percepción alterados, problemas del habla, reflejos lentos, fatiga, disminución de la consciencia), coma, o trastorno convulsivo
17.Conocimiento o sospecha de traumatismo craneoencefálico o elevación de la presión intracraneal
18.Conocimiento o sospecha de alcoholismo agudo, delirium tremens, o psicosis tóxica
19.Conocimiento o sospecha de trastornos psiquiátricos graves
20.Antecedentes de adicción a las drogas o comportamiento de búsqueda de drogas, prueba positiva de drogas ilícitas en la selección
21.El tratamiento concomitante con otros preparados de naloxona (a parte de PEI), preparados de naltrexona o metilnaltrexona, otros laxantes (excepto tratamiento estable con suplementos de fibra o agentes aumentadores de volumen), otros medicamentos que pueden causar estreñimiento o influir en la motilidad intestinal, otros analgésicos opioides (se incluyen los compuestos que contienen codeína), analgésicos no opioides tomados cuando sea necesario, inhibidores de la MAO o cualquier otra forma de bloqueo neural o radioterapia. Los cambios sustanciales en tratamientos concomitantes con otros compuestos que pueden influir en la respuesta al dolor, como AINEs, inhibidores de la COX-2, paracetamol, corticoides, antidepresivos, ansiolíticos, neurolépticos o tratamientos no farmacológicos, como las medidas físicas o la acupuntura
22.Para mujeres: Embarazo o lactancia. Las mujeres en edad fértil que no pueden o no desean someterse a pruebas de embarazo y a la práctica de medidas anticonceptivas adecuadas. Métodos fiables para las mujeres son los anticonceptivos hormonales, la intervención quirúrgica, un dispositivo intrauterino (DIU), métodos de barrera doble y la abstinencia sexual. Para hombres: Los hombres que no pueden o no desean someterse a la práctica de medidas anticonceptivas adecuadas. Métodos fiables para los hombres son la intervención quirúrgica, los métodos de barrera doble, la abstinencia sexual y los anticonceptivos fiables (descritos antes) de la pareja
23.Cualquier otra afección del sujeto que, en opinión del investigador, pueda comprometer la evaluación del tratamiento del ensayo o pueda poner en peligro la seguridad del sujeto, el cumplimiento o adherencia a los requisitos del protocolo
24.Inscripción previa en este ensayo o la participación en otro ensayo de un fármaco en investigación en los últimos 30 días (o cinco semividas del PEI, lo que sea mayor) antes de la Visita 1
25.Personas internadas en una institución en virtud de una orden emitida bien por las autoridades judiciales o de otra índole
26.Los empleados del investigador/centro, con participación directa en el ensayo propuesto u otros estudios bajo la dirección de ese investigador/centro, así como los familiares de los empleados o del investigador |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Primary end point is defined as the absolute change in BFI score at the end of Week 12 (Visit 11) compared to baseline (Visit 4). |
| El criterio de evaluación principas se define como el cambio absoluto en la puntuación de IFI al final de la Semana 12 (Visita 11) en comparación con el valor basal (Visita 4) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Primary end point is evaluated at the end of the trial |
| El criterio de evaluación principal se evaluará al final del ensayo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Relative change in BFI score at the end of Week 12 (Visit 11)
compared to baseline (Visit 4)
2. Absolute and relative changes from weekly BFI score at baseline (Visit 4) to the mean BFI score of Week 9 to 12 of the double-blind doseescalation/ treatment phase
3. Absolute and relative changes from baseline (Visit 4) in BFI score at the end of each week (at each visit) during the double-blind doseescalation/ treatment phase and the extension phase
4. Proportion of subjects (responders) with a decrease in BFI score equal or more than 12 as compared with baseline (Visit 4) at the end of Week 12 (Visit 11) of the double-blind dose-escalation / treatment phase
5. Number of weeks with a decrease in BFI score of equal or more than 12 as compared with baseline (Visit 4) during the double-blind dose-escalation / treatment phase
6. Proportion of subjects (additional responders) with a decrease in BFI score of equal or more than 12 in equal or more than 9 weeks out of the 12-week double-blind doseescalation / treatment phase as compared with baseline (Visit 4)
7. Absolute and relative changes from baseline (Visit 4) in mean
numbers of BMs, SBMs, and CSBMs per week during the last 4 weeks (Week 9 to 12) of the double-blind dose-escalation / treatment phase
8. Absolute and relative changes from baseline (Visit 4) in mean daily number of BMs, SBMs, and CSBMs at each week during the double-blind dose-escalation / treatment phase and the extension phase
9. Proportion of subjects with equal or more than 3 CSBMs per week during the last 4
weeks (Week 9 to 12) of the double-blind dose-escalation / treatment phase
10. Number of weeks with equal or more than 3 CSBMs during the double-blind doseescalation / treatment phase and the extension phase
11. Number of weeks with an increase of at least 1 CSBM over baseline (Visit 4) during the double-blind dose-escalation / treatment phase and the extension phase
12. Absolute and relative change from baseline (Visit 4) in proportion of type 1 and 2 defecations per week according to BSFS at the end of Week 12 (Visit 11)
13. Absolute and relative change from baseline (Visit 4) in each item of the Symptoms of Defecation Score to Week 12 (Visit 11)
14. Absolute and relative change from baseline (Visit 4) in PAC-SYM at the end of each 2-week escalation step as well as at the end of the double-blind dose-escalation / treatment phase and the extension phase
15. Absolute and relative change from baseline (Visit 4) in PAC-QOL at the end of each 2-week escalation step as well as at the end of the double-blind dose-escalation / treatment phase and the extension phase
16. Mean number of days with laxative rescue medication use per week during the single-blind Naloxone HCl PR Placebo run-in phase, the double-blind dose-escalation / treatment phase and the extension phase
17. Percentage of days with laxative use during the single-blind
Naloxone HCl PR Placebo run-in phase, the double-blind dose-escalation / treatment phase, and the extension phase
18. Differences in recurrence of OIC-related symptoms using BFI;
number of BMs, SBMs, and CSBMs; BSFS, Symptoms of Defecation Score and laxative use between abrupt and tapered cessation of Naloxone HCl PR /Naloxone HCl PR Placebo during the extension phase
19. Correlation between opioid total daily dose (TDD) (morphine
equivalents) and individually determined final IMP dose at Week 12
of double-blind dose-escalation / treatment phase |
1. Cambio relativo en la puntuación de IFI al final de la Semana 12 (Visita 11) en comparación con el valor basal (Visita 4)
2. Cambios absolutos y relativos de la puntuación semanal de IFI al inicio del estudio (Visita 4) hasta la puntuación media de IFI de la Semana 9 a 12 de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento
3. Cambios absolutos y relativos desde el inicio (Visita 4) en puntuación de IFI al final de cada semana (en cada visita) durante la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
4. Proporción de sujetos (que responden) con una disminución en la puntuación de IFI igual o mayor a 12 en comparación con el valor inicial (Visita 4) al final de la Semana 12 (Visita 11) de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento
5. Número de semanas con una disminución en la puntuación de IFI igual o mayor a 12 en comparación con el valor inicial (Visita 4) durante la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento
6. Proporción de sujetos (que responden adicionalmente) con una disminución en la puntuación de IFI igual o mayor a 12 en igual o mayor a 9 semanas de las 12 semanas de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento en comparación con el valor inicial (Visita 4)
7.Cambios absolutos y relativos desde el inicio (Visita 4) en números medios de EI, EIE, y EIEC por semana durante las últimas 4 semanas (Semana 9 a 12) de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento
8.Cambios absolutos y relativos desde el inicio (Visita 4) en la media diaria del número de EI, EIE, y EIEC cada semana durante la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
9.Proporción de sujetos con igual o mayor a 3 EIEC por semana durante las últimas 4 semanas (Semana 9 a 12) de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento
10.Número de semanas con igual o mayor a 3 EIEC durante la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
11.Número de semanas con un aumento de por lo menos 1 EIEC respecto al valor inicial (Visita 4) durante la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
12.Cambio absoluto y relativo desde el inicio (Visita 4) en la proporción de defecaciones de tipo 1 y 2 por semana de acuerdo con la BSFS al final de la Semana 12 (Visita 11)
13.Cambio absoluto y relativo desde el inicio (Visita 4) en cada elemento de la puntuación de los síntomas de defecación hasta la Semana 12 (Visita 11)
14.Cambio absoluto y relativo desde el inicio (Visita 4) en PAC-SYM al final de cada etapa de aumento escalonado de 2 semanas así como al final de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
15.Cambio absoluto y relativo desde el inicio (Visita 4) en PAC-QOL al final de cada etapa de aumento escalonado de 2 semanas así como al final de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
16.El número medio de días con uso de medicación laxante de rescate por semana durante la fase de preinclusión a simple ciego con Naloxone HCl PR Placebo, la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
17.Porcentaje de días con uso de laxantes durante la fase de preinclusión a simple ciego con Naloxone HCl PR Placebo, la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento y la fase de extensión
18.Diferencias en la recurrencia de los síntomas relacionados con el EIO utilizando IFI; número de EI, EIE, y EIEC; BSFS, Puntuación de los síntomas de defecación y uso de laxantes entre la interrupción repentina y gradual de Naloxone HCl PR /Naloxone HCl PR Placebo durante la fase de extensión
19.Correlación entre la dosis total diaria (DTD) de opioides (equivalentes de morfina) y la dosis de PEI final determinada individualmente en la Semana 12 de la fase a doble ciego de aumento escalonado de dosis / tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary end points are evaluated at the end of the trial. |
| Los criterios de evaluación secundarios se evaluarán al final del ensayo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Dose-escalation to determine a dosing regimen in order to reveal an
optimal dose of Naloxone HCL PR tablets administered once daily for the treatment of opioid-induced constipation. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Dose-escalation to determine a dosing regimen of Naloxone HCL PR |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita - ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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