| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Castration-Resistant Prostate Cancer |
| Cáncer de próstata resistente a la castración |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate cancer with rapidly rising PSA not responsive to hormonal treatment. |
| Cáncer de próstata con un rápido aumento de los niveles de PSA y que no responde al tratamiento hormonal. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate superiority in the metastasis-free survival (MFS) of men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo |
| Demostrar que la supervivencia sin metástasis (MFS) en hombres con CPRC de alto riesgo sin metástasis tratados con ARN-509 es superior, en comparación con el grupo de placebo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the overall survival (OS) of men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo and:
-To compare the time to symptomatic progression in men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo
-To compare the time to initiation of cytotoxic chemotherapy in men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo
-To compare the radiographic progression-free survival (PFS) of men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo
-To compare the time to metastasis (TTM) in men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo
-To compare patient reported outcomes (PROs) of health-related quality of life and prostate cancer-specific symptoms in men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo
-To evaluate the safety and tolerability of ARN-509
-To evaluate the population pharmacokinetics of ARN-509
-To evaluate the effect of ARN-509 on ventricular repolarization in a subset of patients from selected clinical sites |
Comparar la supervivencia global (SG) en hombres con CPRC de alto riesgo sin metástasis tratados con ARN-509, en comparación con el placebo.
Comparar en hombres con CPRC de alto riesgo sin metástasis tratados con ARN-509, en comparación con el placebo:
- el tiempo que transcurre hasta la progresión sintomática
- el tiempo transcurrido hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica
- la supervivencia libre de progresión (SLP) con medios radiológicos
- el tiempo que transcurre hasta la presencia de metástasis (TTM)
- los resultados percibidos por el paciente (RPP) de la calidad de vida relacionada con la salud y los síntomas específicos del cáncer de próstata
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ARN-509.
Evaluar la farmacocinética poblacional de ARN-509.
Evaluar el efecto de ARN-509 sobre la repolarización ventricular en un subgrupo de pacientes en determinados centros clínicos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
VENTRICULAR REPOLARIZATION SUB-STUDY: (Appendix 8, Protocol Version 3.0 08 May 2013)
To evaluate the effect of ARN-509 on ventricular repolarization in a subset of patients from selected clinical sites. The effect of ARN-509 on ventricular repolarization will be centrally analyzed by a third-party cardiac safety laboratory in a subset of 100 patients enrolled at selected sites that will be participating in the main protocol. Both ARN-509 and placebo patients will be enrolled in a blinded manner as per the main protocol randomization criteria.
-The primary objective of this sub-study is to evaluate whether ARN-509 has a threshold pharmacological effect on cardiac repolarization, as detected by changes in electrocardiogram (ECG) QT intervals corrected for heart rate by Fridericia's correction method (QTcF)
-The secondary objectives of this study sub-study are as follows:
-To investigate the effect of ARN-509 on the following ECG parameters: PR, RR, QRS, QT, QTcB (Bazett's correction method), and T-Wave morphology
-To further characterize the pharmacokinetic (PK) profile of ARN-509 and to assess the exposure-effect relationships (if any) between ARN-509 plasma concentrations and ECG interval change |
ESTUDIO SECUNDARIO SOBRE LA REPOLARIZACIÓN VENTRICULAR (Apendice 8, Protocolo Versión 3.0 de fecha 08 de Mayo de 2013).
Evaluar el efecto de ARN-509 sobre la repolarización ventricular en un subgrupo de pacientes de determinados centros. El efecto de ARN-509 sobre la repolarización ventricular se analizará en un laboratorio de seguridad cardiaca externo central en un subgrupo de 100 pacientes incorporados en centros seleccionados que formarán parte del protocolo principal. Los pacientes de ARN-509 y de placebo desconocerán la asignación real del tratamiento de acuerdo con los criterios de aleatorización del protocolo principal.
- El objetivo principal de este estudio secundario consiste en evaluar si ARN-509 tiene un efecto farmacológico liminar sobre la repolarización cardiaca, tal y como se ha detectado en las variaciones de los intervalos QT del electrocardiograma (ECG) corregido para la frecuencia cardiaca con la técnica de corrección de Fridericia (QTcF). . - Los objetivos secundarios de este estudio secundario del estudio son los siguientes:
- Investigar el efecto de ARN-509 en los siguientes parámetros del ECG: PR, RR, QRS, QT, QTcB (técnica de corrección de Bazett) y morfología de la onda T.
- Mejorar aún más la caracterización de las características farmacocinéticas (FC) de ARN-509 y evaluar las relaciones del efecto de exposición (si existen) entre las concentraciones plasmáticas de ARN-509 y la variación del intervalo de ECG |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate without neuroendocrine differentiation or small cell features, with high risk for development of metastases, defined as PSADT ? 10 months randomization and throughout the study
4. Patients currently receiving bone loss prevention treatment with bone-sparing agents (e.g., bisphosphonates, denosumab [Prolia®]) must be on stable doses for at least 4 weeks prior to randomization
5. Patients who received a first generation anti-androgen (e.g., bicalutamide, flutamide, nilutamide) as part of an initial combined androgen blockade therapy or as second-line hormonal therapy must show continuing disease (PSA) progression off the anti-androgen for at least 4 weeks prior to randomization
6. At least 4 weeks must have elapsed from the use of 5-? reductase inhibitors (e.g., dutasteride, finasteride, aminoglutethamide), estrogens, and any other anti-cancer therapy prior to randomization, including chemotherapy given in the adjuvant/neoadjuvant setting (e.g., clinical trial)
7. At least 4 weeks must have elapsed from major surgery or radiation therapy prior to randomization
8. Age ? 18 years
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 or 1
10. Resolution of all acute toxic effects of prior therapy or surgical procedure to Grade ? 1 or baseline prior to randomization
Adequate organ function as defined by the following criteria:
-Serum aspartate transaminase (AST; serum glutamic oxaloacetic transaminase [SGOT]) and serum alanine transaminase (ALT; serum glutamic pyruvic transaminase [SGPT]) ? 2.5 x upper limit of normal (ULN)
-Total serum bilirubin ? 1.5 x ULN
- Serum creatinine ? 2 x ULN
- Absolute neutrophil count (ANC) ? 1500/?L
- Platelets ? 100,000/?L
- Hemoglobin ? 9.0 g/dL
o Administration of growth factors or blood transfusions will not be allowed within 4 weeks of the hematology labs required to confirm eligibility
12. Signed and dated informed consent document indicating that the patient (or legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the trial prior to randomization
13. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory and radiographic assessments, and other study procedures, including ability to swallow large capsules, the completion of patient reported outcomes questionnaires and long-term follow-up visits |
| 1.Adenocarcinoma de próstata con diagnóstico histológico o citológico sin diferenciación neuroendocrina o características microcíticas, con alto riesgo de evolución metastásica, que se distingue por un tiempo de duplicación del PSA =<10 meses 2.Cáncer de próstata resistente a la castración que se manifiesta durante la terapia de privación androgénica continua (TPA)/posorquiectomía, que se identifica con 3 aumentos consecutivos del PSA, apartado 1 semana como mínimo, lo que provoca dos aumentos del 50 % sobre el nadir, con el último PSA >2 ng/ml 3.Mantenimiento de los niveles de testosterona indicativos de castración (<50 ng/dl [1,72 nmol/l]) durante las 4 semanas anteriores a la aleatorización y en todo el estudio 4.Los pacientes que actualmente reciben tratamiento de prevención contra la osteoporosis con inhibidores de la resolución ósea (por ejemplo, bisfosfonatos, denosumab [Prolia®]) deben hacerlo en dosis estables durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización 5.Los pacientes a los que se les administra un antiandrógeno de primera generación (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida) como parte de una terapia inicial combinada de bloqueo de andrógenos o como un tratamiento hormonal de segunda línea deben mostrar una progresión continua de la enfermedad (PSA) sin antiandrógenos durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización 6.Deben haber transcurrido 4 semanas como mínimo desde la administración de los inhibidores de la 5-?-reductasa (por ejemplo, dutasterida, finasterida, aminoglutetimida), estrógenos y cualquier otro tratamiento antineoplásico antes de la aleatorización, entre los que se incluyen la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante (por ejemplo, ensayo clínico) 7.Deben haber transcurrido 4 semanas como mínimo desde la cirugía mayor o la radioterapia antes de la aleatorización 8.Edad >=18 años 9.Estado funcional 0 o 1 del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 10.Remisión de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento anterior o del procedimiento quirúrgico al nivel 1 o a los datos iniciales antes de la aleatorización 11.Estado orgánico adecuado según se define por los criterios siguientes: - Aspartato-aminotransferasa (ASAT) y alanina-aminotransferasa (ALAT) en suero <=2,5 x el límite superior de la normalidad (LSN) - Bilirrubina total en suero <=1,5 x LSN - Creatinina sérica <=2 x LSN - Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1500/?L- Trombocitos ? 100,000/?L - Hemoglobina >= 9,0 g/dl La administración de factores de crecimiento o transfusiones sanguíneas no se permitirán en las 4 semanas anteriores a la realización de los análisis de sangre necesarios para confirmar la idoneidad de los pacientes 12.Documento de consentimiento informado con fecha y firma en el que se indica que el paciente (o el representante legal autorizado) ha recibido toda la información pertinente sobre el ensayo antes de la aleatorización 13.Disposición y aptitud para cumplir con el calendario de visitas, los planes de tratamiento, análisis de laboratorio o evaluaciones radiológicas y otros procedimientos del estudio, entre los que se incluye la capacidad para tragar cápsulas grandes, rellenado de los cuestionarios de los resultados percibidos por el paciente y visitas de seguimiento a largo plazo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Presence of distant metastases, confirmed by blinded independent central review (BICR), including CNS and vertebral or meningeal involvement. Exception: pelvic lymph nodes < 2 cm in short axis (N1) located below the iliac bifurcation are allowed
2. Symptomatic loco-regional disease requiring medical intervention, such as moderate or severe urinary obstruction or hydronephrosis due to primary tumor (e.g., tumor obstruction of bladder trigone)
3. Prior treatment with second generation anti-androgens (e.g., enzalutamide)
4. Prior treatment with CYP17 inhibitors (e.g., abiraterone, orteronel, galeterone, ketoconazole)
5. Prior treatment with radiopharmaceutical agents (e.g., Strontium-89), immunotherapy (e.g., sipuleucel-T), or any other investigational agent for NM-CRPC
6. Prior chemotherapy for prostate cancer except if administered in the adjuvant/neoadjuvant setting
7. History of seizure or condition that may pre-dispose to seizure (e.g., stroke within 1 year prior to randomization, brain arteriovenous malformation, Schwannoma, meningioma, or other benign CNS or meningeal disease which may require treatment with surgery or radiation therapy)
8. Concurrent therapy with any of the following (all must have been discontinued or substituted for at least 4 weeks prior to randomization):
-Medications known to lower the seizure threshold
-Herbal and non-herbal products that may decrease PSA levels (i.e., saw palmetto, pomegranate juice)
-Systemic (oral/IV/IM) corticosteroids. Short term use (? 4 weeks) of corticosteroids during the study is allowed if clinically indicated, but it should be tapered off as soon as possible
-Any other experimental treatment on another clinical trial
9. History or evidence of any of the following conditions:
-Any prior malignancy (other than adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or any other cancer in situ currently in complete remission) within 5 years prior to randomization
-Severe/unstable angina, myocardial infarction, symptomatic congestive heart failure, arterial or venous thromboembolic events (e.g., pulmonary embolism, cerebrovascular accident including transient ischemic attacks), or clinically significant ventricular arrhythmias within 6 months prior to randomization
-Uncontrolled hypertension (? 160 mmHg systolic blood pressure and/or diastolic blood pressure ? 100 mmHg)
-Gastrointestinal disorder affecting absorption
-Active infection, such as human immunodeficiency virus (HIV)
-Any other condition that, in the opinion of the Investigator, would impair the patient?s ability to comply with study procedures |
1.Presencia de metástasis a distancia, confirmada por un comité central de revisión independiente que ignora la asignación del tratamiento (blinded independent central review, BICR), incluido el SNC y la afectación vertebral o meníngea. Excepción: se permiten ganglios linfáticos pélvicos <2 cm en el eje corto (N1) situados debajo de la bifurcación ilíaca
2.Patología locorregional sintomática que precisa intervención médica, como, por ejemplo, obstrucción urinaria moderada o grave, o bien hidronefrosis a causa de un tumor primario (por ejemplo, obstrucción tumoral del trígono vesical)
3.Tratamiento previo con antiandrógenos de segunda generación (por ejemplo, enzalutamida)
4.Tratamiento previo con inhibidores CYP17 (por ejemplo, abiraterona, orteronel, galeterone, ketoconazol)
5.Tratamiento previo con radiofármacos (por ejemplo, Estroncio-89), inmunoterapia (por ejemplo, sipuleucel-T) o cualquier otro producto en investigación para tratar el CPRC sin metástasis (por ejemplo, denosumab [Xgeva®])
6.Quimioterapia previa para el cáncer de próstata, a excepción de si es adyuvante/neoadyuvante
7.Antecedentes de convulsiones o predisposición a sufrir convulsiones (por ejemplo, accidente cerebrovascular durante el año anterior a la aleatorización, anomalía arteriovenosa cerebral, schwannoma, meningioma u otras patologías del SNC o meníngeas benignas que pueden precisar un tratamiento con intervención quirúrgica o radiación)
8.Tratamiento concomitante con alguno de los siguientes medicamentos (todos deben haberse interrumpido o sustituido al menos 4 semanas antes de la aleatorización):
-Medicamentos que se sabe disminuyen el umbral de convulsión
-Productos fitoterapéuticos y de otro tipo que pueden disminuir los niveles de PSA (es decir, palma enana americana, zumo de granada)
-Corticoesteroides sistémicos (oral/i.v./intramuscular) Se permite la administración breve (?4 semanas) de corticoesteroides durante el estudio si está clínicamente recomendado, pero su administración debe disminuirse de manera progresiva lo antes posible
-Cualquier otro tratamiento con fármacos experimentales en otro ensayo clínico
9.Antecedentes o indicios de alguna de las siguientes afecciones:
Cualquier neoplasia maligna previa (diferente del carcinoma basocelular o carcinoma epidermoide de la piel con el tratamiento adecuado, carcinoma vesical superficial o cualquier otro tipo de carcinoma in situ que actualmente haya remitido completamente) en el plazo de los 5 años previos a la aleatorización
Angina grave/inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, episodios tromboembólicos arteriales o venosos (por ejemplo, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular incluyendo accidentes isquémicos transitorios) o arritmias ventriculares de importancia clínica durante los 6 meses anteriores a la aleatorización
Hipertensión descontrolada (tensión arterial sistólica ?160 mmHg y/o tensión arterial diastólica ?100 mmHg)
Trastorno gastrointestinal que afecta a la absorción
Infección activa, como, por ejemplo el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
-Cualquier otra afección que, según el investigador, impediría que el paciente cumpliera con los procedimientos del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Metastasis-Free Survival (MFS) |
| Supervivencia sin metástasis (MFS) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
MFS data for patients without metastasis or death will be censored on the date of the last tumor assessment (or, if no tumor assessment was performed after the baseline visit, at the date of randomization + 1 day).
Tumor assessments will be performed at baseline and at 16-week intervals from randomization. Imaging studies will include a CT scan of the chest, abdomen, and pelvis, plus a bone scan. |
El criterio de valoración principal del estudio es la supervivencia sin metástasis (MFS), es decir, el tiempo que transcurre desde la aleatorización hasta el primer indicio de metástasis a distancia ósea o en partes blandas detectable con medios radiológicos y confirmada por el BICR (a partir de ahora, mencionada simplemente como ?metástasis?) o muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero) + 1 día.
Las valoraciones del tumor se llevarán a cabo al inicio (cribado) y en intervalos de 16 semanas a partir de ahíla aleatorización. En las pruebas de diagnóstico por imágenes se incluye TC del pecho, abdomen y pelvis, además de una gammagrafía ósea. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall Survival (OS)
-Time to symptomatic progression
-Time to initiation of cytotoxic chemotherapy
-Radiographic Progression-Free Survival (PFS)
-Time to Metastasis (TTM) |
- Supervivencia global (SG)
- Tiempo transcurrido hasta la progresión sintomática
- Tiempo transcurrido hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica
- Supervivencia libre de progresión (SLP) con medios radiológicos
- Tiempo hasta la presencia de metástasis (TTM) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| OS (every 4 months via clinic visit or telephone contact) |
| Cada 4 meses mediante visitas al centro o contacto telefónico |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 145 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Patients will remain on study until BICR-confirmed disease progression, development of unacceptable toxicity, or withdrawal of consent.
If the study is not terminated beforehand per the recommendation of the DMC, the end of trial in all participating countries will be defined as the time at which the secondary endpoint of OS has been met. |
Los pacientes seguirán recibiendo el tratamiento del estudio hasta que el BICR constate la progresión de la enfermedad, se presente toxicidad inaceptable o retire el consentimiento.
Si el estudio no se concluye antes por recomendación del CVDS, el fin del ensayo en todos los países participantes se definirá como el momento en el que se ha cumplido el criterio de valoración secundario de la SG. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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