E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Castration-Resistant Prostate Cancer |
Carcinoma prostatico resistente a castrazione |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Prostate cancer with rapidly rising PSA not responsive to hormonal treatment. |
Carcinoma prostatico con rapido aumento del PSA non responsivo a trattamento ormonale |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10036909 |
E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate superiority in the metastasis-free survival (MFS) of men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo |
Dimostrare la superiorità nella sopravvivenza senza metastasi (metastasis-free survival, MFS) di uomini con NM-CRPC ad alto rischio trattati con ARN-509 rispetto al placebo. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the overall survival (OS) of men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo and:
-To compare the time to symptomatic progression in men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo
-To compare the time to initiation of cytotoxic chemotherapy in men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo
-To compare the radiographic progression-free survival (PFS) of men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo
-To compare the time to metastasis (TTM) in men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo
-To compare patient reported outcomes (PROs) of health-related quality of life and prostate cancer-specific symptoms in men with high risk NM-CRPC treated with ARN-509 versus placebo
-To evaluate the safety and tolerability of ARN-509
-To evaluate the population pharmacokinetics of ARN-509
-To evaluate the effect of ARN-509 on ventricular repolarization in a subset of patients from selected clinical sites |
Confrontare sopravvivenza complessiva (OS) di uomini con NM-CRPC ad alto rischio trattati con ARN-509 vs placebo e confrontare:
- Tempo alla progressione sintomatica in uomini con NM-CRPC ad alto rischio trattati con ARN-509 vs placebo
- Tempo all’inizio di chemioterapia citotossica in uomini con NM-CRPC ad alto rischio trattati con ARN-509 vs placebo
- Sopravvivenza senza progressione (PFS) radiografica di uomini con NM-CRPC ad alto rischio trattati con ARN-509 vs placebo
- Tempo alla metastasi (TTM) in uomini con NM-CRPC ad alto rischio trattati con ARN-509 vs placebo
- Esiti riferiti dai pazienti (PRO) sulla qualità della vita correlata alla salute e ai sintomi specifici del carcinoma prostatico in uomini con NM-CRPC ad alto rischio trattati con ARN-509 vs placebo
e valutare:
- Sicurezza e tollerabilità di ARN-509
- Farmacocinetica di popolazione di ARN-509
- Effetto di ARN-509 sul ripolarizzazione ventricolare in sottogruppo di pazienti da centri clinici selezionati |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate without neuroendocrine differentiation or small cell features, with high risk for development of metastases, defined as PSADT ≤ 10 months
2. Castration-resistant prostate cancer demonstrated during continuous androgen deprivation therapy (ADT)/post orchiectomy, defined as 3 consecutive rises of PSA, at least 1 week apart, resulting in two 50% increases over the nadir, with the last PSA > 2 ng/mL
3. Maintain castrate levels of testosterone (< 50 ng/dL [1.72 nmol/L]) within 4 weeks prior to randomization and throughout the study
4. Patients currently receiving bone loss prevention treatment with bone-sparing agents (e.g., bisphosphonates, denosumab [Prolia®]) must be on stable doses for at least 4 weeks prior to randomization
5. Patients who received a first generation anti-androgen (e.g., bicalutamide, flutamide, nilutamide) as part of an initial combined androgen blockade therapy or as second-line hormonal therapy must show continuing disease (PSA) progression off the anti-androgen for at least 4 weeks prior to randomization
6. At least 4 weeks must have elapsed from the use of 5-α reductase inhibitors (e.g., dutasteride, finasteride, aminoglutethamide), estrogens, and any other anti-cancer therapy prior to randomization, including chemotherapy given in the adjuvant/neoadjuvant setting (e.g., clinical trial)
7. At least 4 weeks must have elapsed from major surgery or radiation therapy prior to randomization
8. Age ≥ 18 years
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 or 1
10. Resolution of all acute toxic effects of prior therapy or surgical procedure to Grade ≤ 1 or baseline prior to randomization
11. Adequate organ function as defined by the following criteria:
-Serum aspartate transaminase (AST; serum glutamic oxaloacetic transaminase [SGOT]) and serum alanine transaminase (ALT; serum glutamic pyruvic transaminase [SGPT]) ≤ 2.5 x upper limit of normal (ULN)
-Total serum bilirubin ≤ 1.5 x ULN
-Serum creatinine ≤ 2 x ULN
-Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500/μL
-Platelets ≥ 100,000/μL
-Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL
-Administration of growth factors or blood transfusions will not be allowed within 4 weeks of the hematology labs required to confirm eligibility
12. Signed and dated informed consent document indicating that the patient (or legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the trial prior to randomization
13. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory and radiographic assessments, and other study procedures, including ability to swallow large capsules, the completion of patient reported outcomes questionnaires and long-term follow-up visits |
1. Adenocarcinoma della prostata, istologicamente o citologicamente confermato, senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche da piccole cellule, ad alto rischio di sviluppo di metastasi, definito come un PSADT ≤ 10 mesi.
2. Carcinoma prostatico resistente a castrazione, comprovato nel corso di una terapia continuativa di deprivazione androgenica (androgen deprivation therapy, ADT) o di una postorchiectomia, definito da 3 aumenti consecutivi dei livelli di PSA, a distanza di almeno 1 settimana, risultanti in due aumenti del 50% oltre il nadir, con l’ultimo valore di PSA > 2 ng/ml.
3. Mantenimento di livelli testosteronici da castrazione (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]) entro le 4 settimane che precedono la randomizzazione e per l’intera durata dello studio.
4. I pazienti che stanno attualmente ricevendo un trattamento preventivo con agenti di risparmio osseo contro la perdita ossea (ad es., bisfosfonati, denosumab [Prolia®]) devono aver assunto dosi stabili da almeno 4 settimane prima della randomizzazione.
5. I pazienti che ricevono un antiandrogeno di prima generazione (ad es., bicalutamide, flutamide, nilutamide) come parte di una iniziale terapia combinata di blocco androgenico oppure una terapia ormonale di seconda linea devono mostrare una continua progressione della malattia (PSA) in mancanza dell’antiandrogeno da almeno 4 settimane prima della randomizzazione.
6. Devono essere trascorse almeno 4 settimane dall’uso di inibitori della 5-α reduttasi (ad es., dutasteride, finasteride, aminoglutetamide), di estrogeni e di qualsiasi altra terapia antitumorale prima della randomizzazione, compresa la chemioterapia somministrata in contesti con adiuvante/neoadiuvante (ad es., una sperimentazione clinica).
7. Devono essere trascorse almeno 4 settimane da un intervento chirurgico maggiore o da una radioterapia prima della randomizzazione.
8. Età ≥ 18 anni.
9. Stato di validità ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
10. Recupero da tutti gli effetti tossici acuti di una precedente terapia o procedura chirurgica al grado ≤ 1 o al basale prima della randomizzazione.
11. Adeguata funzione d’organo definita dai seguenti criteri:
- Aspartato transaminasi sierica (AST; transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [serum glutamic oxaloacetic transaminase, SGOT]) e alanina transaminasi sierica (ALT; transaminasi glutammico-piruvica sierica [serum glutamic pyruvic transaminase, SGPT]) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN)
- Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 volte l’ULN
- Creatinina sierica ≤ 2 volte l’ULN
- Conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count, ANC) ≥ 1500/μl
- Piastrine ≥ 100.000/μl
- Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
- La somministrazione di fattori di crescita o le trasfusioni ematiche non sarà consentita nelle 4 settimane precedenti le analisi ematologiche in laboratorio necessarie per confermare l’idoneità.
12. Documento di consenso informato firmato e datato che indichi che il paziente (o il rappresentante legalmente accettabile) sia stato informato di tutti gli aspetti importanti della sperimentazione prima della randomizzazione.
13. Disponibilità e capacità nell’attenersi alle visite programmate, ai piani terapeutici, alle valutazioni radiografiche e di laboratorio e ad altre procedure dello studio, compresa la capacità di ingerire grandi capsule, di compilare i questionari sugli esiti riferiti dai pazienti e di completare le visite di follow-up a lungo termine. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Presence of distant metastases, confirmed by blinded independent central review (BICR), including CNS and vertebral or meningeal involvement. Exception: pelvic lymph nodes < 2 cm in short axis (N1) located below the iliac bifurcation are allowed
2. Symptomatic loco-regional disease requiring medical intervention, such as moderate or severe urinary obstruction or hydronephrosis due to primary tumor (e.g., tumor obstruction of bladder trigone)
3. Prior treatment with second generation anti-androgens (e.g., enzalutamide)
4. Prior treatment with CYP17 inhibitors (e.g., abiraterone, orteronel, galeterone, ketoconazole)
5. Prior treatment with radiopharmaceutical agents (e.g., Strontium-89), immunotherapy (e.g., sipuleucel-T), or any other investigational agent for NM-CRPC
6. Prior chemotherapy for prostate cancer except if administered in the adjuvant/neoadjuvant setting
7. History of seizure or condition that may pre-dispose to seizure (e.g., stroke within 1 year prior to randomization, brain arteriovenous malformation, Schwannoma, meningioma, or other benign CNS or meningeal disease which may require treatment with surgery or radiation therapy)
8. Concurrent therapy with any of the following (all must have been discontinued or substituted for at least 4 weeks prior to randomization):
-Medications known to lower the seizure threshold
-Herbal and non-herbal products that may decrease PSA levels (i.e., saw palmetto, pomegranate juice)
-Systemic (oral/IV/IM) corticosteroids. Short term use (≤ 4 weeks) of corticosteroids during the study is allowed if clinically indicated, but it should be tapered off as soon as possible
-Any other experimental treatment on another clinical trial
9. History or evidence of any of the following conditions:
-Any prior malignancy (other than adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or any other cancer in situ currently in complete remission) within 5 years prior to randomization
-Severe/unstable angina, myocardial infarction, symptomatic congestive heart failure, arterial or venous thromboembolic events (e.g., pulmonary embolism, cerebrovascular accident including transient ischemic attacks), or clinically significant ventricular arrhythmias within 6 months prior to randomization
-Uncontrolled hypertension (≥ 160 mmHg systolic blood pressure and/or diastolic blood pressure ≥ 100 mmHg)
-Gastrointestinal disorder affecting absorption
-Active infection, such as human immunodeficiency virus (HIV)
-Any other condition that, in the opinion of the Investigator, would impair the patient’s ability to comply with study procedures |
1. Presenza di metastasi distanti confermate mediante revisione indipendente centralizzata in cieco (blinded independent central review, BICR), compreso il coinvolgimento del SNC e di vertebre o meningi. Eccezione: sono ammessi i linfonodi pelvici < 2 cm lungo l’asse corto (N1) situato sotto la biforcazione iliaca.
2. Malattia loco-regionale sintomatica richiedente intervento medico, come ostruzione urinaria moderata o grave oppure idronefrosi dovuta a tumore primario (ad es., ostruzione tumorale del trigono vescicale).
3. Trattamento pregresso con antiandrogeni di seconda generazione (ad es., enzalutamide).
4. Trattamento pregresso con inibitori di CYP17 (ad es., abiraterone, orteronel, galeterone, ketoconazolo).
5. Trattamento pregresso con agenti radiofarmaceutici (ad es., stronzio-89), immunoterapia (ad es., sipuleucel-T) o qualsiasi altro agente sperimentale per il NM-CRPC.
6. Pregressa chemioterapia per il carcinoma prostatico, tranne se somministrata nel contesto con adiuvante/neoadiuvante.
7. Anamnesi di crisi epilettiche o condizioni che possano predisporre a crisi (ad es., ictus entro 1 anno prima della randomizzazione, malformazione artero-venosa cerebrale, schwannoma, meningioma o altre malattie benigne del SNC o meningee che potrebbero richiedere un trattamento di chirurgia o una radioterapia).
8. Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti prodotti (tutti devono essere stati interrotti o sostituiti almeno 4 settimane prima della randomizzazione):
- Farmaci indicati per ridurre la soglia delle crisi
- Prodotti erboristici e non che possano ridurre i livelli di PSA (ossia, la palmetta della Florida, il succo di melograno)
- Corticosteroidi sistemici (orali/EV/IM). Se clinicamente indicato, l’uso temporaneo (≤ 4 settimane) di corticosteroidi nel corso dello studio è ammesso, ma deve essere ridotto fino alla sospensione non appena possibile
- Qualsiasi altro trattamento sperimentale o altra sperimentazione clinica
9. Anamnesi o evidenza di una qualunque delle seguenti condizioni:
- Qualsiasi neoplasia pregressa (diversa dal carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato, dal carcinoma superficiale della vescica o da qualsiasi altro carcinoma in situ attualmente in remissione completa) nei 5 anni precedenti la randomizzazione
- Angina grave/instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, eventi tromboembolici venosi o arteriosi (ad es., embolia polmonare, accidente cerebrovascolare, compresi gli attacchi ischemici transitori) oppure aritmie ventricolari clinicamente significative nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
- Ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg)
- Disturbo gastrointestinale che comprometta l’assorbimento
- Infezione attiva, come quella da virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
- Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, precluderebbe la capacità del paziente di attenersi alle procedure dello studio
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Metastasis-Free Survival (MFS) |
Sopravvivenza senza metastasi (MFS) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
MFS data for patients without metastasis or death will be censored on the date of the last tumor assessment (or, if no tumor assessment was performed after the baseline visit, at the date of randomization + 1 day).
Tumor assessments will be performed at baseline and at 16-week intervals from randomization. Imaging studies will include a CT scan of the chest, abdomen, and pelvis, plus a bone scan. |
I dati di MFS dei pazienti senza metastasi e non deceduti verranno raccolti alla data dell'ultima valutazione del tumore (o, se non è stata effettuata valutazione del tumore dopo la visita basale, alla data di randomizzazione + 1 giorno).
Le valutazioni del tumore verranno eseguite al basale e ad intervalli di 16 settimane dalla randomizzazione. Lo studio delle immagini includerà TAC di petto, addome e pelvi, più una scintigrafia ossea. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall Survival (OS)
-Time to symptomatic progression
-Time to initiation of cytotoxic chemotherapy
-Radiographic Progression-Free Survival (PFS)
-Time to Metastasis (TTM) |
- Sopravvivenza complessiva (OS)
- Tempo alla progressione sintomatica
- Tempo all’inizio della chemioterapia citotossica
- Sopravvivenza senza progressione (PFS) radiografica
- Tempo alla metastasi (TTM)
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OS (every 4 months via clinic visit or telephone contact) |
OS (ogni 4 mesi tramite visita clinica o contatto telefonico) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 145 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
Denmark |
Finland |
France |
Germany |
Hungary |
Ireland |
Israel |
Italy |
Korea, Republic of |
Netherlands |
New Zealand |
Norway |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Patients will remain on study until BICR-confirmed disease progression, development of unacceptable toxicity, or withdrawal of consent.
If the study is not terminated beforehand per the recommendation of the DMC, the end of trial in all participating countries will be defined as the time at which the secondary endpoint of OS has been met. |
I pazienti assumeranno il trattamento in studio fino alla progressione radiografica della malattia confermata mediante revisione indipendente centralizzata in cieco (BICR), allo sviluppo di tossicità inaccettabile oppure al ritiro del consenso.
Se lo studio non viene concluso anticipatamente a seguito di una raccomandazione del DMC, la fine della sperimentazione in tutti i Paesi partecipanti sarà definita come il tempo in cui verrà soddisfatto l’endpoint secondario della OS. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |