E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pain requiring prolonged release opioid treatment. |
Dolores que requieren el tratamiento con opioide de liberación prolongada, |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Disease or a condition that causes pain that is lasting a long time. |
Enfermedad o condición que cause dolor de larga duración en el tiempo. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Symptoms and general pathology [C23] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10049475 |
E.1.2 | Term | Chronic pain |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004867 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The trial objectives for Part 1 of the trial are: ? To assess the 14-day safety and efficacy of tapentadol PR (prologed release) in comparison to morphine PR in subjects aged from 6 years to less than 18 years suffering from long-term pain requiring prolonged release opioid treatment. ? To evaluate the pharmacokinetic profile of tapentadol and its major metabolite tapentadol-O-glucuronide after multiple doses of tapentadol PR tablets.
The trial objective for Part 2 of the trial is: ?To describe the long term safety profile covering up to a 12-month period with treatment of tapentadol PR taken twice daily (Tapentadol Period) in subjects aged 6 years or older suffering from long-term pain requiring prolonged release opioid treatment, or in subjects without tapentadol treatment (Observation Period) aged 6 years or older who have received at least 1 dose of investigational medicinal product (IMP). |
Los objetivos de la parte 1 del ensayo son: -Evaluar la seguridad y eficacia de tapentadol LP durante 14 días en comparación con la morfina LP en sujetos de 6 a menos de 18 años de edad que padecen dolores crónicos que requieren el tratamiento con opioide de liberación prolongada. -Evaluar el perfil farmacocinético del tapentadol y su principal metabolito tapentadol O glucurónido después de dosis múltiples de tapentadol LP en comprimidos. El objetivo de la parte 2 del ensayo es: -Describir el perfil de seguridad a largo plazo que cubre un período de hasta 12 meses de tratamiento con tapentadol LP, dos veces al día (período de tapentadol) en sujetos de 6 años de edad o más que padecen dolores crónicos que requieren el tratamiento con opioide de liberación prolongada o en sujetos sin tratamiento con tapentadol (período de observación) de 6 años de edad o más que han recibido por lo menos 1 dosis del medicamento en fase de investigación (IMP). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects are eligible for the trial at if all the following apply: 1. Informed consent/(if applicable) assent obtained. 2. Male or female subject at least 6 years of age at the Enrollment Visit and less than 18 years of age on the predicted day of Visit VE. 3. Subject has an underlying long-term pain condition that is, according to the judgment of the investigator, expected to require a twice-daily prolonged release opioid treatment until at least the end of the 14-day Treatment Period (Visit VE). 4. Subject can swallow tablets of appropriate size. 5. Subject is able to participate in the trial as planned and willing to comply with the requirements of the protocol including refraining from drinking beverages containing alcohol and recreational intake of drugs while on IMP.
Subjects must satisfy the following criteria at Visit V2: 6. Less than 18 years of age on the planned day of Visit VE. 7. No opioid intake or last calculated morphine equivalent dose at day of allocation of less than 3.5 mg/kg per day. 8. Subject has a body weight of at least 17.5 kg. 9. If a female of childbearing potential (post menarchal and not surgically incapable of childbearing) and sexually active, must practice an effective method of birth control (e.g., prescription oral contraceptives, contraceptive injections, intrauterine device, double barrier method, contraceptive patch) before allocation to IMP until the end of intake of IMP. 10. If a female and post menarchal or older than 12 years, has a negative urine pregnancy test on the day before or on the day of allocation to IMP.
Inclusion criteria for the Tapentadol Period (Part 2): 17. Subject has completed the 14-day Treatment Period. 18. Subject is still in need of prolonged release opioid treatment. 19. Subject does not meet any of the compulsory discontinuation criteria (described in Section 9.3.1 of the body of the protocol). |
Los sujetos se consideran aptos para el ensayo si se cumplen todos los siguientes criterios: 1.Consentimiento/asentimiento (si corresponde) informado obtenido. 2.Sujeto hombre o mujer de 6 años de edad como mínimo en la visita de inscripción y menos de 18 años de edad el día que se fijó para la visita VE. 3.El sujeto tiene una enfermedad subyacente con dolor crónico que, de acuerdo con el criterio del investigador, se espera que requiera un tratamiento con opioide de liberación prolongada dos veces al día hasta por lo menos el final del período de tratamiento de 14 días (visita VE). 4.El sujeto puede tragar comprimidos del tamaño adecuado. 5.El sujeto puede participar en el ensayo según lo planificado y desea cumplir con los requisitos del protocolo, que incluyen abstenerse de ingerir bebidas alcohólicas y drogas sociales mientras está tomando el IMP. Tienen que cumplir con los siguientes criterios en la visita V2: 6.Tener menos de 18 años de edad en el día programado para la visita VE. 7.En el día de la asignación no deberá ingerir opioides ni la última dosis calculada equivalente de morfina de<3,5 mg/kg por día. 8.El sujeto tiene un peso corporal de>=17,5 kg. 9.Si es una mujer que tiene capacidad de procrear (posmenárquica y no incapaz de procrear debido a una cirugía) y es sexualmente activa, tiene que usar un método anticonceptivo eficaz (p. ej., anticonceptivos orales recetados, inyecciones anticonceptivas, dispositivo intrauterino, método de doble barrera, parche anticonceptivo) antes de la asignación al IMP y hasta la finalización de la ingesta del IMP. 10.Si una mujer posmenárquica o mayor de 12 años tiene una prueba de embarazo en orina con resultado negativo el día antes o el día de asignación para el IMP. Criterios de inclusión para el período de tapentadol (parte 2): 17.El sujeto ha finalizado el período de tratamiento de 14 días. 18.El sujeto aún necesita un tratamiento con opioide de liberación prolongada. 19.Los sujetos no cumplen con los criterios obligatorios de interrupción que se describen en sección. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects are not eligible for the trial if any of the following apply: The following will be checked at Visit V1: 1. Has been previously enrolled in this trial or a previous trial with tapentadol. 2. Has a clinically relevant history of hypersensitivity, allergy, or contraindication to morphine or tapentadol or any ingredient, including galactose intolerance (see investigator?s brochure for tapentadol PR and summary of product characteristics for morphine PR), or naloxone. 3. History or current condition of any one of the following: ? Seizure disorder or epilepsy. ? Serotonin syndrome. ? Traumatic or hypoxic brain injury, brain contusion, stroke, transient ischemic attack, intracranial hematoma, posttraumatic amnesia, brain neoplasm, or episode(s) of more than 24 hours duration of unconsciousness. 4. History or current condition of any one of the following: ? Moderate to severe renal or hepatic impairment. ? Abnormal pulmonary function or clinically relevant respiratory disease (e.g., acute or severe bronchial asthma, hypercapnia). 5. History of alcohol or drug abuse in the investigator?s judgment, based on history and physical examination. Drugs of abuse detected in urine screen unless explained by allowed concomitant medication (see synopsis section Concomitant medications/therapies). 6. Subject has: ? A clinically relevant abnormal ECG. ? Signs of pre-excitation syndrome. ? Brugada?s syndrome. ? QT or QTcF (Fridericia) interval greater than 470 ms. 7. Any surgery scheduled during Part 1 of the trial that is expected to require post-surgical intensive care unit (ICU) treatment, or that requires post?surgical parenteral pain-treatment, or may, in the opinion of the investigator, affect the safety of the subject. 8. Subject is not able to understand and comply with the protocol as appropriate for the age of the subject or subject is cognitively impaired in the investigator?s judgment such that they cannot comply with the protocol. 9. Subject, parent or the legal representative is an employee of the investigator or trial site, with direct involvement in the proposed trial or other studies under the direction of that investigator or trial site, or family member of the employees or the investigator.
The following will be checked at Visit V1 and Visit V2: 10. Has a concomitant disease or disorder (e.g., endocrine, metabolic, neurological, psychiatric, infection) that in the opinion of the investigator may affect or compromise subject safety during the trial participation. 11. Pancreatic/biliary tract disease (e.g., pancreatitis) or paralytic ileus. 12. Intake of forbidden concomitant medication/use of forbidden therapies (see synopsis section Concomitant medications/therapies). 13. Female subject breast-feeding a child.
The following will be checked at Visit V2: 14. Has received a drug or used a medical device not approved for human use within 30 days prior to Visit V2. 15. Based on data from the local laboratory, one or more of: ? Total serum bilirubin greater than 2.0 mg/dL. ? Serum albumin less than 2.8 g/dL. ? Aspartate transaminase or alanine transaminase greater than 5 times upper limit of normal. 16. Based on data from the local laboratory, creatinine clearance less than 30 mL/min per 1.73 m2 (calculated according to a formula that is appropriate for the respective age group). 17. If subject suffers from non-cancer related pain: participation in any interventional clinical trial within 30 days prior to Visit V2. |
Los sujetos no son aptos para el ensayo si se cumple cualquiera de las siguientes condiciones: Se deberá verificar lo siguiente en la visita V1: 1.Ha sido inscrito previamente en este ensayo o en un ensayo previo con tapentadol. 2.Tiene antecedentes clínicos importantes de hipersensibilidad, alergia o contraindicación a la morfina o tapentadol o a cualquier componente, incluida la galactosemia (ver el manual del investigador para tapentadol LP y resumen de las características del producto para morfina LP) o naloxona. 3.Antecedentes o presencia de cualquiera de estas enfermedades: ?Convulsiones o epilepsia. ?Síndrome serotonínico. ?Daño cerebral traumático o hipóxico, contusión cerebral, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, hematoma intracraneal, amnesia postraumática, tumor cerebral o tener episodios de inconsciencia durante más de 24 horas. 4.Antecedentes o presencia de cualquiera de estas enfermedades: ?Deficiencia renal o hepática moderada a grave. ?Función pulmonar anormal o enfermedad respiratoria clínicamente relevante (p. ej., asma bronquial aguda o severa, hipercapnia). 5.Antecedentes de alcoholismo o drogadicción a criterio del investigador, basándose en los antecedentes y el examen físico. Drogas detectadas en el análisis de orina, a menos que su presencia se explique debido al uso de medicamentos concomitantes permitidos (ver la resumen Sección Medicación Concomitante /terapias). 6.El sujeto tiene: ?Un ECG anormal de importancia clínica. ?Signos del síndrome de preexcitación. ?Síndrome de Brugada. ?Intervalo QT o QTcF (Fridericia) >470 ms. 7.Cualquier cirugía programada durante la parte 1 del ensayo y que se espera que requiera un tratamiento posquirúrgico en UCI, que requiere tratamiento parenteral posquirúrgico para el dolor o que, de acuerdo con la opinión del investigador, afecte la seguridad del sujeto. 8.El paciente no es capaz de comprender y cumplir con el protocolo como corresponde para su edad o, de acuerdo con el criterio del investigador, el sujeto tiene una deficiencia cognitiva que no le permite cumplir con el protocolo. 9.El sujeto, el padre/la madre o el representante legal es un empleado del investigador o del centro del ensayo con participación directa en el ensayo propuesto u otros estudios bajo la dirección de ese investigador o centro del ensayo, o es familiar de los empleados o del investigador. Se deberá verificar lo siguiente en la visita V1 y visita V2: 10.Tiene una enfermedad o trastorno concomitante (p. ej., endocrinológico, metabólico, neurológico, psiquiátrico, infeccioso) que, de acuerdo con la opinión del investigador, puede afectar o comprometer la seguridad del sujeto durante su participación en el ensayo. 11.Enfermedad pancreática/del tracto biliar (p. ej., pancreatitis) o íleo paralítico. 12.Ingesta de medicamento concomitante prohibido/uso de tratamientos prohibidos (ver resumen Sección medicación concomitante/terapias). 13.Sujeto mujer en período de lactancia Se deberá verificar lo siguiente en la visita V2: 14.Ha recibido un fármaco o usado un producto sanitario no aprobado para el uso humano en los 30 días previos a la visita V2. 15.Basándose en los datos del laboratorio local, uno o más de los siguientes criterios: ?Bilirrubina sérica total >2,0 mg/dl. ?Albúmina sérica <2,8 g/dl. ?Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa >5 veces el límite superior de la normalidad. 16.Basándose en los datos del laboratorio local, depuración de creatinina <30 ml/min por 1,73 m2 (calculada de acuerdo con una fórmula adecuada para el correspondiente grupo de edad). 17.Si el sujeto padece dolor no oncológico: participación en cualquier ensayo clínico intervencionista en los 30 días previos a la visita V2. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the proportion of subjects classified as responders. Responders are subjects who meet both of the following criteria: ? Completion of the 14-day Treatment Period (Part 1). ? One of the following calculated from the scheduled pain assessments (?pain right now?) documented during the last 3 days of the Treatment Period: ? Average pain less than 50 on a visual analog scale (VAS) for subjects aged 12 years to less than 18 years; or less than 5 on the Faces Pain Scale?revised (FPS-R) for subjects aged 6 years to less than 12 years. ? Average reduction from baseline of pain greater than and equal to 20 on a VAS for subjects aged 12 years to less than 18 years; or greater and equal to 2 on the FPS-R for subjects aged 6 years to less than 12 years. |
El criterio principal de valoración de la eficacia es la proporción de sujetos clasificados como pacientes que responden al tratamiento. Los pacientes que responden al tratamiento son sujetos que reúnen los siguientes dos criterios: ?Finalización del período de tratamiento de 14 días (parte 1). ?Uno de los siguientes criterios, calculado a partir de las evaluaciones programadas del dolor («el dolor en este momento») documentadas durante los últimos 3 días del período de tratamiento: ?Dolor medio <50 en una escala analógica visual (VAS) para sujetos de 12 a menos de 18 años de edad o <5 en la escala de dolor de caras?revisada (FPS R) para sujetos de 6 a menos de 12 años de edad. ?Reducción media del dolor desde el valor inicial del dolor ?20 en una VAS para sujetos de 12 a menos de 18 años de edad o ?2 en la FPS R para sujetos de 6 a menos de 12 años de edad. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1 primary analysis of the 14 day treatment Period in Part 1 of the trial. |
Análisis primario Parte 1 del período de tratamiento de 14 días en parte 1 del ensayo. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Part 1: ? Constipation as assessed by changes from baseline (Visit V2) of total scores for the modified CAS.
Part 1 and Part 2: ? Tolerability as assessed by the number and type of adverse events and adverse drug reactions by treatment group during the different trial periods, on a subject and event level. |
Parte 1: ?Estreñimiento evaluado por los cambios desde el valor inicial (visita V2) de las puntuaciones totales para la escala de evaluación de estreñimiento (CAS) modificada. Parte 1 y parte 2 ?Tolerabilidad del grupo de tratamiento evaluada por el número y tipos de acontecimientos adversos y reacciones adversas al fármaco durante los diferentes períodos del ensayo a nivel de sujeto y acontecimiento. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Part 1 Constipation using the Modified Constipation Assessment Scale for Pediatrics: change from Visit V2 (allocation) up to Day 16.
Part 1 and Part 2 Tolerability, number and type of adverse events: from Visit V2 (Part 1) up to Visit F12M (end of Part 2 - up to 54 weeks after first dose in Part 1) |
Parte 1 Estreñimiento usando la Escala de evaluación de estreñimiento modificada para Pediatría: cambio desde Visit 2 (asignación) hasta día 16 Parte 1 y 2 Tolerabilidad, número y tipo de acontecimientos adversos: desde Visita 2 (Parte1) hasta Visita F12M (Final parte 2 -hasta 54 semanas después de la primera dosis en Parte 1) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
Morphine randomized subjects can switch to open label extension period with tapentadol in Part 2 |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Morphine prolonged release tablets |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Austria |
Belgium |
Bulgaria |
Chile |
Croatia |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Lithuania |
Mexico |
Netherlands |
Peru |
Portugal |
Slovakia |
Slovenia |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |