Clinical Trial Results:
A Phase II/III Randomized Trial of Two Doses of MK-3475 (SCH900475) versus Docetaxel in Previously Treated Subjects with Non-Small Cell Lung Cancer
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Summary
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EudraCT number |
2012-004391-19 |
Trial protocol |
CZ GB LT HU BE ES DK DE IT NL FR PT GR |
Global end of trial date |
30 Sep 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 Sep 2021
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First version publication date |
30 Sep 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
3475-010
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01905657 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Merck: KEYNOTE-010, Japic-CTI: 132355 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck Sharp & Dohme Corp.
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Sponsor organisation address |
2000 Galloping Hill Road, Kenilworth, NJ, United States, 07033
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Public contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Scientific contact |
Clinical Trials Disclosure, Merck Sharp & Dohme Corp., ClinicalTrialsDisclosure@merck.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
30 Sep 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
30 Sep 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
30 Sep 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
This study compared two doses of pembrolizumab (MK-3475) versus docetaxel in participants with non-small cell lung cancer (NSCLC) who had experienced disease progression after platinum-containing systemic therapy. Participants were assigned randomly to receive either pembrolizumab 2 mg/kg once every three weeks (Q3W), pembrolizumab 10 mg/kg Q3W or docetaxel 75 mg/m^2 Q3W. The total number of participants randomized depended upon demonstration of sufficient objective responses at an interim analysis.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in conformance with Good Clinical Practice standards and applicable country and/or local statutes and regulations regarding ethical committee review, informed consent, and the protection of human subjects participating in biomedical research.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
09 Aug 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 35
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 24
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Chile: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 107
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 91
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 84
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 4
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 114
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 56
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 224
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 20
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Worldwide total number of subjects |
1034
|
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EEA total number of subjects |
455
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
605
|
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From 65 to 84 years |
427
|
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85 years and over |
2
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Participants who had NSCLC and whose tumors were assessed as being programmed cell death ligand 1 (PD-L1) positive were recruited for this study. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Per protocol response or progression during second and switch over pembrolizumab courses was not counted towards efficacy endpoints and adverse events during the second and switch over courses were not counted towards safety endpoints. Final analyses for all primary and secondary endpoints was done at the protocol-specified cutoff of 30-Sep-2015. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Pembrolizumab 2 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab 2 mg/kg intravenously (IV) over 30 minutes Q3W for up to 2 years. Qualified participants who received the first course of pembrolizumab 2 mg/kg Q3W for up to 2 years, but experienced disease progression, initiated a second course of pembrolizumab at the investigator’s discretion, at 200 mg IV Q3W for up to 1 year. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MK-3475, KEYTRUDA®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
IV infusion
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Arm title
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Pembrolizumab 10 mg/kg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV over 30 minutes Q3W for up to 2 years. Qualified participants who received the first course of pembrolizumab 10 mg/kg Q3W for up to 2 years, but experienced disease progression, initiated a second course of pembrolizumab at the investigator’s discretion, at 200 mg IV Q3W for up to 1 year. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MK-3475, KEYTRUDA®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
IV infusion
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Arm title
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Docetaxel 75 mg/m^2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Participants received docetaxel 75 mg/m^2 IV over 1 hour Q3W for up to 2 years. Qualified participants who received docetaxel 75 mg/m^2 Q3W for up to 2 years, but experienced disease progression, switched over to pembrolizumab, at the investigator’s discretion, at 200 mg IV Q3W for up to 2 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pembrolizumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MK-3475, KEYTRUDA®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
IV infusion
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Investigational medicinal product name |
Docetaxel
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
TAXOTERE®
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
IV infusion
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| Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Treatment with second or crossover course of pembrolizumab was optional. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Treatment with second or crossover course of pembrolizumab was optional. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Treatment with second or crossover course of pembrolizumab was optional. [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Treatment with second or crossover course of pembrolizumab was optional. [5] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Treatment with second or crossover course of pembrolizumab was optional. [6] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Treatment with second or crossover course of pembrolizumab was optional. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab 2 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 2 mg/kg intravenously (IV) over 30 minutes Q3W for up to 2 years. Qualified participants who received the first course of pembrolizumab 2 mg/kg Q3W for up to 2 years, but experienced disease progression, initiated a second course of pembrolizumab at the investigator’s discretion, at 200 mg IV Q3W for up to 1 year. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab 10 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV over 30 minutes Q3W for up to 2 years. Qualified participants who received the first course of pembrolizumab 10 mg/kg Q3W for up to 2 years, but experienced disease progression, initiated a second course of pembrolizumab at the investigator’s discretion, at 200 mg IV Q3W for up to 1 year. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Docetaxel 75 mg/m^2
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Reporting group description |
Participants received docetaxel 75 mg/m^2 IV over 1 hour Q3W for up to 2 years. Qualified participants who received docetaxel 75 mg/m^2 Q3W for up to 2 years, but experienced disease progression, switched over to pembrolizumab, at the investigator’s discretion, at 200 mg IV Q3W for up to 2 years. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab 2 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 2 mg/kg intravenously (IV) over 30 minutes Q3W for up to 2 years. Qualified participants who received the first course of pembrolizumab 2 mg/kg Q3W for up to 2 years, but experienced disease progression, initiated a second course of pembrolizumab at the investigator’s discretion, at 200 mg IV Q3W for up to 1 year. | ||
Reporting group title |
Pembrolizumab 10 mg/kg
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV over 30 minutes Q3W for up to 2 years. Qualified participants who received the first course of pembrolizumab 10 mg/kg Q3W for up to 2 years, but experienced disease progression, initiated a second course of pembrolizumab at the investigator’s discretion, at 200 mg IV Q3W for up to 1 year. | ||
Reporting group title |
Docetaxel 75 mg/m^2
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Reporting group description |
Participants received docetaxel 75 mg/m^2 IV over 1 hour Q3W for up to 2 years. Qualified participants who received docetaxel 75 mg/m^2 Q3W for up to 2 years, but experienced disease progression, switched over to pembrolizumab, at the investigator’s discretion, at 200 mg IV Q3W for up to 2 years. | ||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time from randomization to death due to any cause. OS was analyzed using the Kaplan-Meier method and is reported in months. Per protocol, final analysis for this primary endpoint was done for the first pembrolizumab course and docetaxel treatment arms, with a protocol-specified analysis data cutoff date of 30 September (Sep) 2015. “9999” indicates upper limit not reached, due to insufficient number of deaths in the study. Analysis population consisted of all randomized participants who had strongly PD-L1 positive and all PD-L1 positive OS data available and usable. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Through pre-specified database cutoff date of 30 Sep 2015 (Up to approximately 24 months)
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Statistical analysis title |
OS Hazard Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard Ratio based on stratified Cox regression model with treatment as a covariate and p-value based on stratified log-rank test, in accordance with the statistical analysis plan. Analysis is reported in participants with strongly PD-L1 positive tumors. Numerator=Pembrolizumab 2 mg/kg and Denominator=Docetaxel 75 mg/m^2.
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||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 2 mg/kg v Docetaxel 75 mg/m^2
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
687
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.00024 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.54
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.38 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.77 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS Hazard Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard Ratio based on Cox regression model with treatment as a covariate and p-value based on stratified log-rank test, in accordance with the statistical analysis plan. Analysis is reported in participants with strongly PD-L1 positive tumors. Numerator=Pembrolizumab 10 mg/kg and Denominator=Docetaxel 75 mg/m^2.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 10 mg/kg v Docetaxel 75 mg/m^2
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
689
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.00002 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.5
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.36 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.7 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS Hazard Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard Ratio based on stratified Cox regression model with treatment as a covariate and p-value based on stratified log-rank test, in accordance with the statistical analysis plan. Analysis is reported in participants with PD-L1 positive tumors. Numerator=Pembrolizumab 2 mg/kg and Denominator=Docetaxel 75 mg/m^2.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 2 mg/kg v Docetaxel 75 mg/m^2
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
687
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.00076 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.71
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.58 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.88 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
OS Hazard Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard Ratio based on stratified Cox regression model with treatment as a covariate and p-value based on stratified log-rank test, in accordance with the statistical analysis plan. Analysis is reported in participants with PD-L1 positive tumors. Numerator=Pembrolizumab 10 mg/kg and Denominator=Docetaxel 75 mg/m^2.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 10 mg/kg v Docetaxel 75 mg/m^2
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
689
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.00001 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.61
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.49 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.75 | ||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Progression-free Survival (PFS) by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
PFS was the time from the first day of study treatment to first documented progressive disease (PD) per RECIST 1.1 based on blinded independent central radiologists’ review or death due to any cause, whichever occurred first. Using RECIST 1.1, PD was as either a 20% relative increase in the sum of diameters (SOD) of target lesions taking as reference the smallest sum OR an absolute increase of >5 mm in the SOD OR the appearance of new lesions. PFS was analyzed using Kaplan-Meier method and is reported in months. Per protocol final analysis for this primary endpoint was done for the first pembrolizumab course and docetaxel treatment arms, with a protocol-specified analysis data cutoff date of 30 Sep 2015. Analysis population consisted of all randomized participants who had strongly PD-L1 positive and all PD-L1 positive PFS data available and usable. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Through pre-specified database cutoff date of 30 Sep 2015 (Up to approximately 24 months)
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS Hazard Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard Ratio based on stratified Cox regression model with treatment as a covariate and p-value based on stratified log-rank test, in accordance with the statistical analysis plan. Analysis is reported in participants with strongly PD-L1 positive tumors. Numerator=Pembrolizumab 2 mg/kg and Denominator=Docetaxel 75 mg/m^2.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 2 mg/kg v Docetaxel 75 mg/m^2
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
687
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.00009 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.58
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.43 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.77 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS Hazard Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard Ratio based on stratified Cox regression model with treatment as a covariate and p-value based on stratified log-rank test, in accordance with the statistical analysis plan. Analysis is reported in participants with strongly PD-L1 positive tumors. Numerator=Pembrolizumab 10 mg/kg and Denominator=Docetaxel 75 mg/m^2.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 10 mg/kg v Docetaxel 75 mg/m^2
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
689
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.00007 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.59
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.45 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.78 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS Hazard Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard Ratio based on stratified Cox regression model with treatment as a covariate and p-value based on stratified log-rank test, in accordance with the statistical analysis plan. Analysis is reported in participants with PD-L1 positive tumors. Numerator=Pembrolizumab 2 mg/kg and Denominator=Docetaxel 75 mg/m^2.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 2 mg/kg v Docetaxel 75 mg/m^2
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
687
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.06758 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.88
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
0.73 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.04 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS Hazard Ratio | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Hazard Ratio based on stratified Cox regression model with treatment as a covariate and p-value based on stratified log-rank test, in accordance with the statistical analysis plan. Analysis is reported in participants with PD-L1 positive tumors. Numerator=Pembrolizumab 10 mg/kg and Denominator=Docetaxel 75 mg/m^2.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 10 mg/kg v Docetaxel 75 mg/m^2
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
689
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.00462 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.79
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.66 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.94 | ||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Experiencing Adverse Events (AEs) [1] | ||||||||||||||||
End point description |
An AE was as any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product and which did not necessarily had to have a causal relationship with this treatment. An AE is any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product or protocol-specified procedure, whether or not considered related to the medicinal product or protocol-specified procedure. Any worsening of a pre-existing condition that was temporally associated with the use of the study drug, was also an AE. Per protocol, final analysis for this primary outcome measure was performed for the first pembrolizumab course and docetaxel treatment arms, with a protocol-specified analysis data cutoff date of 30 Sep 2015. Analysis population was the All Participants As Treated (APAT) population consisting of all participants who received ≥1 dose of study drug. Participants were included in the treatment group based on the study treatment they received.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Through pre-specified database cutoff date of 30 Sep 2015 (Up to approximately 24 months)
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||||||||||||||||
| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical comparisons between treatment arms of the current study were planned for this endpoint. |
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Percentage of Participants Discontinuing Study Drug Due to AEs [2] | ||||||||||||||||
End point description |
An AE was any untoward medical occurrence in a participant administered a pharmaceutical product and which did not necessarily had to have a causal relationship with this treatment. An AE is any unfavorable and unintended sign, symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product or protocol-specified procedure, whether or not considered related to the medicinal product or protocol-specified procedure. Any worsening of a pre-existing condition that was temporally associated with the use of the study drug, was also an AE. Per protocol final analysis for this primary endpoint was done for the first pembrolizumab course and docetaxel treatment arms, with a protocol-specified analysis data cutoff date of 30 Sep 2015. Analysis population was the APAT population consisting of all participants who got at least one dose of study drug. Participants were included in the treatment group based on the study treatment they received.
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End point type |
Primary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Through pre-specified database cutoff date of 30 Sep 2015 (Up to approximately 24 months)
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||||||||||||||||
| Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical comparisons between treatment arms of the current study were planned for this endpoint. |
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|
|||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||
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End point title |
Overall Response Rate (ORR) by RECIST 1.1 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of participants in the analysis population who had a Complete Response (CR; disappearance of all target lesions) or Partial Response (PR; at least a 30% decrease in the SOD of target lesions, taking as reference the baseline SOD) based on blinded independent central radiologists' review using RECIST 1.1. Per protocol, final analysis for this secondary endpoint was done for the first pembrolizumab course and docetaxel treatment arms, with a protocol-specified analysis data cutoff date of 30 Sep 2015. Analysis population consisted of all randomized participants who had strongly PD-L1 positive and all PD-L1 positive ORR data available and usable. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Through pre-specified database cutoff date of 30 Sep 2015 (Up to approximately 24 months)
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|
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Statistical analysis title |
ORR Difference in Percentage | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis is reported in participants with strongly PD-L1 positive tumors. Difference in percentage is an adjusted risk difference estimated by stratified Miettinen & Nurminen method.
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Comparison groups |
Pembrolizumab 2 mg/kg v Pembrolizumab 10 mg/kg
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||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
690
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.66608 [3] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentages | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-2.3
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-12.7 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
8.2 | ||||||||||||||||||||||||
| Notes [3] - P-value indicated for testing a difference in percentage equal to 0 versus a difference in percentage not equal to 0, in accordance with the statistical analysis plan. |
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Statistical analysis title |
ORR Difference in Percentage | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis is reported in participants with strongly PD-L1 positive tumors. Difference in percentage is an adjusted risk difference estimated by stratified Miettinen & Nurminen method.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 10 mg/kg v Docetaxel 75 mg/m^2
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
689
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
< 0.00001 [4] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentages | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
22.2
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
14 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
30.7 | ||||||||||||||||||||||||
| Notes [4] - P-value indicated for testing a difference in percentage equal to 0 versus a difference in percentage greater than 0, in accordance with the statistical analysis plan. |
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Statistical analysis title |
ORR Difference in Percentage | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis is reported in participants with PD-L1 positive tumors. Difference in percentage is an adjusted risk difference estimated by stratified Miettinen & Nurminen method.
|
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Comparison groups |
Pembrolizumab 2 mg/kg v Docetaxel 75 mg/m^2
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
687
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.00045 [5] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentages | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
8.7
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
3.6 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
13.9 | ||||||||||||||||||||||||
| Notes [5] - P-value indicated for testing a difference in percentage equal to 0 versus a difference in percentage greater than 0, in accordance with the statistical analysis plan. |
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Statistical analysis title |
ORR Difference in Percentage | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis is reported in participants with PD-L1 positive tumors. Difference in percentage is an adjusted risk difference estimated by stratified Miettinen & Nurminen method.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Pembrolizumab 10 mg/kg v Docetaxel 75 mg/m^2
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
689
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.00024 [6] | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Miettinen & Nurminen method | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in Percentages | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
9.1
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
4.1 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
14.3 | ||||||||||||||||||||||||
| Notes [6] - P-value indicated for testing a difference in percentage equal to 0 versus a difference in percentage greater than 0, in accordance with the statistical analysis plan. |
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|
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End point title |
Duration of Response (DOR) by RECIST 1.1 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
DOR is measured from the time criteria were first met for CR/PR (whichever occurred first) until the first date that death or PD was objectively documented. Non-responders weren’t included in the analysis. DOR was analyzed using the Kaplan-Meier method and is reported in weeks. Per protocol final analysis for this secondary endpoint was done for the first pembrolizumab course and docetaxel treatment arms with a protocol-specified analysis data cutoff date of 30 Sep 2015. “9999” indicates median and upper limit not reached, no progressive disease by the time of last disease assessment. Analysis population consisted of all randomized participants who demonstrated a CR/PR and had strongly PD-L1 positive and all PD-L1 positive DOR data available and usable. Participants were included in the treatment group to which they were randomized.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Through pre-specified database cutoff date of 30 Sep 2015 (Up to approximately 24 months)
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|
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Safety: Up to ~35 months for pembrolizumab first course and up to additional ~27 months for pembrolizumab second and switch over courses; Deaths: Up to ~83 months for pembrolizumab first, second and switch over courses
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Adverse event reporting additional description |
Safety, deaths were analyzed by treatment (pembrolizumab, docetaxel), course (1st, 2nd, switch over). Deaths: all randomized participants; safety: Participants who got ≥1 dose of study drug.
Disease progression (DP) wasn’t an AE unless drug-related; MedDRA terms "Neoplasm progression (NP)", "Malignant NP", "DP" unrelated to study drug are excluded
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
23.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Pembrolizumab 2 mg/kg First Course
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 2 mg/kg IV over 30 minutes Q3W for up to 2 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab 10 mg/kg First Course
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Reporting group description |
Participants received pembrolizumab 10 mg/kg IV over 30 minutes Q3W for up to 2 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Docetaxel 75 mg/m^2
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Reporting group description |
Participants received docetaxel 75 mg/m^2 IV over 1 hour Q3W for up to 2 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab 2 mg/kg First Course to Second Course
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Reporting group description |
Qualified participants who received the first course of pembrolizumab 2 mg/kg Q3W for up to 2 years, but experienced disease progression, initiated a second course of pembrolizumab at the investigator’s discretion, at 200 mg IV Q3W for up to 1 year. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pembrolizumab 10 mg/kg First Course to Second Course
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Reporting group description |
Qualified participants who received the first course of pembrolizumab 10 mg/kg Q3W for up to 2 years, but experienced disease progression, initiated a second course of pembrolizumab at the investigator’s discretion, at 200 mg IV Q3W for up to 1 year. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Docetaxel 75 mg/m^2 to Switched Over to Pembrolizumab
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Reporting group description |
Qualified participants who received docetaxel 75 mg/m^2 Q3W for up to 2 years, but experienced disease progression, switched over to pembrolizumab, at the investigator’s discretion, at 200 mg IV Q3W for up to 2 years. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Jul 2013 |
The primary reason for Amendment 3 was to include the pembrolizumab 2 mg/Kg Q3W study arm and to remove the 10 mg/kg Q2W arm. |
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15 Apr 2014 |
The primary reason for Amendment 8 was to implement stratification by PD-L1 status as strong positive versus weak positive. |
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07 Jul 2015 |
The primary reason for Amendment 10 was to move OS and PFS from secondary to primary objectives. |
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11 Dec 2015 |
The primary reason for Amendment 12 was to include switch over of docetaxel treated participants to pembrolizumab 2 mg/Kg Q3W, as long as inclusion/exclusion criteria were met. |
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11 Jan 2018 |
The primary reason for Amendment 15 was to update treatment in the second and switch over pembrolizumab courses to a fixed dose of 200 mg Q3W. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
