| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| severe hemophilia A (<1% FVIII:C) |
| Hemofilia A severa (<1% FVIII:C) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hemophilia A is an X-linked congenital bleeding disorder causing frequent bleedings and recurrent spontaneous bleeds into the soft tissue and joints, leading to joint damage and severe disability. |
| La hemofilia A es un trastorno hemorrágico hereditario ligado al cromosoma X causando hemorragias espontáneas recurrentes en tejidos y articulaciones, provocando daño articular y discapacidad grave. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10010331 |
| E.1.2 | Term | Congenital, familial and genetic disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060612 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia A |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate pharmacokinetics, safety, and efficacy of BAY 94-9027 for prophylaxis and treatment of bleeding in previously treated patients with hemophilia A
Expansion group (Part 2)
To further evaluate safety of BAY 94-9027 for prophylaxis and treatment of bleeding in PTPs with hemophilia A below 6 years of age. |
Evaluar la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de BAY 94-9027 para la profilaxis y el tratamiento de hemorragias en pacientes con hemofilia A tratados previamente.
Grupo de ampliación (Parte 2)
Evaluar con más detalle la seguridad de BAY 94-9027 para la profilaxis y el tratamiento de hemorragias en pacientes con hemofilia A menores de 6 años tratados previamente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Primary endpoints:
- Number of bleeding events during prophylactic treatment
- Assessment of PK, including Cmax, incremental recovery, MRT, Apparent volume of distribution at steady state (Vss), half-life, area under the curve (AUC), and clearance, in at least 12 subjects in each age subgroup, with at least 4 pre-selected time points between pre-dose and 72 h post-infusion.
- Response of acute bleeding events to treatment will be rated using a 4-point scale (poor, moderate, good, or excellent) by the subject/parent or by the treating physician if the subject is hospitalized
Expansion group (Part 2)
Primary endpoint: Characterization of the potential immune response. |
? Número de acontecimientos hemorrágicos durante el tratamiento profiláctico.
? Evaluación de la FC, incluyendo la concentración máxima (Cmáx), el tiempo medio de residencia (TMR), el Volumen aparente de distribución en estado estacionario (VSS), la semivida, el área bajo la curva (AUC) y el aclaramiento, en por lo menos 12 pacientes de cada subgrupo de edad, con por lo menos 4 momentos preseleccionados entre el momento previo a la administración y 72 h después de la infusión.
? La respuesta de los acontecimientos hemorrágicos agudos al tratamiento se valorará mediante una escala de 4 puntos (escasa, moderada, buena o excelente) que evaluará el paciente o sus padres, o el médico responsable del tratamiento si el paciente está hospitalizado.
Grupo de ampliación (Parte 2)
? Caracterización de la respuesta inmunitaria potencial. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male, age <12 years to be enrolled in 2 subgroups:
- age 6 to <12 years
- age < 6 years
Subjects in the expansion group are to be <6 years of age.
2. Severe hemophilia A defined as < 1% factor VIII concentration (FVIII:C) by measurement at the time of screening or from reliable prior documentation (eg, measurement in other clinical trials, results from approved clinical laboratory, or diagnostic genetic testing)
3. > 50 ED with any FVIII concentrate(s) (plasma derived or recombinant)
4. Willingness and ability of subjects and/or parents to complete training in the use of the EPD and to document infusions during the study
5. Written informed consent by parent/legal representative. Assent should be sought from subjects, if appropriate |
1. Pacientes varones <= 12 años de edad. Todos los pacientes del grupo de ampliación (Expansion Study) serán pacientes varones de edad < 6 años.
2. Hemofilia A severa, definida como una concentración de factor VIII (FVIII:C) < 1 %, documentada a partir de un análisis previo o en las pruebas analíticas de selección
3. >= 50 DE con cualquier concentrado de FVIII (plasmático o recombinante)
4. Disposición y capacidad de los pacientes y/o sus progenitores para completar la formación sobre el uso del diario electrónico del paciente (DEP) y anotar las infusiones durante el estudio.
5. Consentimiento informado por escrito firmado por uno de los progenitores/representante legal. Asentimiento de los pacientes, si procede. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current evidence of inhibitor to FVIII measured using the Nijmegen-modified Bethesda assay (>0.6 BU/mL) at the time of screening (central laboratory). Subjects should not have received FVIII within 72 h prior to the collection of screening samples and should have had FVIII administered within the prior 2-3 weeks.
2. History or presence of Factor VIII inhibitors. Inhibitor to FVIII is defined as a titer >0.6 BU/mL or clinical history suggestive of inhibitor requiring modification of treatment. (Subjects with a maximum historical titer of <1.0 BU on no more than 1 occasion with the classical Bethesda assay but at least 3 subsequent negative results [<0.6 BU] are eligible.)
3. Any other inherited or acquired bleeding disorder in addition to hemophilia A
4. Platelet count < 100,000/mm3
5. Creatinine > 2x upper limit of normal
6. Aspartate aminotransferase (AST) or Alanine aminotransferase (ALT) > 5x upper
limit of normal
7. Known hypersensitivity to the drug substance, or any of its components (eg, mouse or hamster protein)
8. The subject is currently participating in another investigational drug study, or has participated in a clinical study involving an investigational drug within 30 days of study entry. Subjects who are currently participating in an investigational study in which they are treated with a currently marketed FVIII concentrate are not excluded. Subjects currently treated with BAY 81-8973 may continue treatment with the product up to the start of Visit 1.
9. Any individual who is receiving chemotherapy, immune modulatory drugs other than anti-retroviral chemotherapy, or chronic use of oral or intravenous (IV) corticosteroids (> 14 days) within the last 3 months.
10. The subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to perform study procedures.
11. Previous assignment to treatment during this study. |
1. Evidencia de anticuerpos inhibidores determinada mediante el ensayo de Bethesda modificado por Nijmegen [< 0,6 unidades Bethesda (UB)/ml] realizado en el momento del screening (laboratorio central). Los pacientes no deben haber recibido FVIII en las 72 h previas a la obtención de muestras para las pruebas de detección de inhibidores de la visita de selección y deben haberse administrado FVIII durante las 2 - 3 semanas previas.
2. Antecedentes o presencia de inhibidores del FVIII (definidos como > 0,6 unidades Bethesda (UB)/ml o registro de posible inhibidor en la historia clínica que requiera la modificación del tratamiento. Puede incluirse también a los pacientes con un valor histórico <1,0 UB en el ensayo de Bethesda clásico obtenido como máximo en una única ocasión, pero por lo menos con 3 resultados negativos sucesivos (< 0,6 UB) posteriores]
3. Presencia de otro trastorno hemorrágico diferente de la hemofilia A (p. ej., enfermedad de von Willebrand, hemofilia B)
4. Trombocitopenia (cifra de plaquetas < 100 000/mm3)
5. Niveles de creatinina > 2 veces por encima del límite superior de la normalidad
6. Niveles de aspartato-aminotransferasa (AST)/alanina-aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite superior de la normalidad
7. Hipersensibilidad conocida al principio activo o a las proteínas de ratón o hámster.
8. Tratamiento con otro fármaco experimental en los últimos 3 meses. No se excluye a pacientes en Tratamiento con otro producto de FVIII ya comercializado. Los pacientes tratados con BAY 81-8973 pueden continuar con el tratamiento hasta el inicio de la visita 1.
9. Tratamiento actual con quimioterapia, fármacos inmunomoduladores (quimioterapia anti-retroviral, uso crónico de corticosteroides por vía oral o i.v. >14 días), o tratamiento con otro fármaco experimental en los últimos 3 meses
10. No estar dispuesto a cumplir las visitas del estudio o los demás requisitos del protocolo o no ser apto para participar en este estudio por cualquier motivo, según el criterio del investigador
11. Participación previa en este estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoints:
- Number of bleeding events during prophylactic treatment
- Assessment of PK, including Cmax, incremental recovery, MRT, Apparent volume of distribution at steady state (Vss), half-life, area under the curve (AUC), and clearance, in at least 12 subjects in each age subgroup, with at least 4 pre-selected time points between pre-dose and 72 h post-infusion.
- Response of acute bleeding events to treatment will be rated using a 4-point scale (poor, moderate, good, or excellent) by the subject/parent or by the treating physician if the subject is hospitalized
Expansion group (Part 2)
Primary endpoint: Characterization of the potential immune response. |
? Número de acontecimientos hemorrágicos durante el tratamiento profiláctico.
? Evaluación de la FC, incluyendo la concentración máxima (Cmáx), el tiempo medio de residencia (TMR), el Volumen aparente de distribución en estado estacionario (VSS), la semivida, el área bajo la curva (AUC) y el aclaramiento, en por lo menos 12 pacientes de cada subgrupo de edad, con por lo menos 4 momentos preseleccionados entre el momento previo a la administración y 72 h después de la infusión.
? La respuesta de los acontecimientos hemorrágicos agudos al tratamiento se valorará mediante una escala de 4 puntos (escasa, moderada, buena o excelente) que evaluará el paciente o sus padres, o el médico responsable del tratamiento si el paciente está hospitalizado.
Grupo de ampliación (Parte 2)
? Caracterización de la respuesta inmunitaria potencial. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Number of bleedings: at the end of treatment visit
- Assessment of PK values: at the PK visit
- Response to treatment of acute bleedings: end of treatment visit |
? Número de acontecimientos hemorrágicos al final del tratamiento profiláctico.
-Evaluación de la FC en las visitas donde se realice la FC
-Respuesta al tratamiento de las hemorragias agudas: al final del tratamiento profiláctico |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Inhibitor development after 10-15 and 50 ED
- Assess incremental recovery in all subjects
- Safety and tolerability assessments |
? Se evaluará en todos los pacientes el desarrollo de inhibidores despues de los 10-15 y 50 Días de Exposición al fármaco
? Evaluar la recuperación incremental en todos los sujetos
? Evaluar la seguridad y la eficacia del producto en investigación |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Inhibitor development: after 10-15 and after 50 ED of each subject
- Safety and tolerability assessments: at the end of treatment visit and FU visit |
Se evaluará en todos los pacientes el desarrollo de inhibidores despues de los 10-15 y 50 Días de Exposición al fármaco
? Evaluar la seguridad y la eficacia del producto en investigación al final del tratamiento y en la visita de seguimiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Canada |
| Dominican Republic |
| European Union |
| Israel |
| New Zealand |
| Puerto Rico |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of the trial is the last visit (follow-up phone call 1-2 weeks after end of treatment) of the last subject undergoing study. |
| El Final del estudio es la última visita (Llamada telefónica de seguimiento 1 - 2 semanas después de la finalización del tratamiento) del último paciente del estudio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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