E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
severe hemophilia A (<1% FVIII:C) |
Σοβαρή αιμορροφιλία A (τεκμηριωμένο επίπεδο παράγοντα VIII <1%) |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hemophilia A is an X-linked congenital bleeding disorder causing frequent bleedings and recurrent spontaneous bleeds into the soft tissue and joints, leading to joint damage and severe disability. |
Αιμορροφιλία A - χρωμόσωμα Χ αιμορ. διαταραχή προκαλεί συχνές αιμορραγίες, επ. αυθόρμητες αιμορ. στους μαλακούς ιστούς,αρθρώσεις, με αποτέλεσμα την πρόκληση βλαβών στις αρθρώσεις και κινητική αδυναμία |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10010331 |
E.1.2 | Term | Congenital, familial and genetic disorders |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10060612 |
E.1.2 | Term | Hemophilia A |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate pharmacokinetics, safety, and efficacy of BAY 94-9027 for prophylaxis and treatment of bleeding in previously treated patients with
hemophilia A
Expansion group (Part 2)
To further evaluate safety of BAY 94-9027 for prophylaxis and treatment of bleeding in PTPs with hemophilia A below 6 years of age.
|
Η αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του BAY 94-9027 ως προφυλακτική αγωγή και θεραπεία της αιμορραγίας σε ασθενείς με σοβαρή αιμορροφιλία Α που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία (PTP).
Ομάδα διεύρυνσης (Μέρος 2)
Η περαιτέρω αξιολόγηση του BAY 94-9027 ως προφυλακτική αγωγή και θεραπεία της αιμορραγίας σε PTP με αιμορροφιλία A, ηλικίας κάτω των 6 ετών.
|
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Primary endpoints:
- Number of bleeding events during prophylactic treatment
- Assessment of PK, including Cmax, incremental recovery, MRT, Apparent volume of
distribution at steady state (Vss), half-life, area under the curve (AUC), and clearance, in
at least 12 subjects in each age subgroup, with at least 4 pre-selected time points
between pre-dose and 72 h post-infusion.
- Response of acute bleeding events to treatment will be rated using a 4-point scale
(poor, moderate, good, or excellent) by the subject/parent or by the treating physician
if the subject is hospitalized
Expansion group (Part 2)
Primary endpoint: Characterization of the potential immune response. |
• Αριθμός αιμορραγικών επεισοδίων κατά τη διάρκεια της προφυλακτικής θεραπείας.
• Αξιολόγηση της ΦΚ, συμπεριλαμβανομένης της Μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax), του Μέσου χρόνου παραμονής (MRT), του Φαινόμενου όγκου κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss), του χρόνου υποδιπλασιασμού, της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) και της κάθαρσης, σε τουλάχιστον 12 συμμετέχοντες από κάθε ηλικιακή υποομάδα, με τουλάχιστον 4 προεπιλεγμένα χρονικά σημεία, από το διάστημα πριν τη δοσοληψία έως και 72 ώρες μετά την έγχυση
• Η ανταπόκριση των οξέων αιμορραγικών επεισοδίων στη θεραπεία θα βαθμολογείται χρησιμοποιώντας μια κλίμακα 4 σημείων (κακή, μέτρια, καλή ή εξαιρετική) από τον συμμετέχοντα/γονέα ή από τον θεράποντα ιατρό εάν ο συμμετέχων νοσηλεύεται
Ομάδα διεύρυνσης (Μέρος 2)
Πρωτεύον τελικό σημείο: Χαρακτηρισμός της πιθανής ανοσολογικής απόκρισης
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male, age <12 years to be enrolled in 2 subgroups:
- age 6 to <12 years
- age < 6 years
Subjects in the expansion group are to be <6 years of age.
2. Severe hemophilia A defined as < 1% factor VIII concentration (FVIII:C) by measurement at the time of screening or from reliable prior documentation (eg, measurement in other clinical trials, results from approved clinical laboratory, or
diagnostic genetic testing)
3. > 50 ED with any FVIII concentrate(s) (plasma derived or recombinant)
4. Willingness and ability of subjects and/or parents to complete training in the use of the
EPD and to document infusions during the study
5. Written informed consent by parent/legal representative. Assent should be sought from
subjects, if appropriate |
Αγόρια ηλικίας <12 ετών, τα οποία θα ενταχθούν σε 2 υποομάδες:
• ηλικίας 6 έως <12 ετών
• ηλικίας <6 ετών
Σημείωση: Οι συμμετέχοντες στην ομάδα διεύρυνσης θα είναι ηλικίας <6 ετών.
2. Σοβαρή αιμορροφιλία A, η οποία ορίζεται ως συγκέντρωση του παράγοντα VIII (FVIII:C) <1% μέσω μέτρησης κατά τη διάρκεια του προκαταρκτικού ελέγχου ή από αξιόπιστη προηγούμενη πηγή τεκμηρίωσης (δηλ. μέτρηση σε άλλες κλινικές μελέτες, αποτελέσματα από εγκεκριμένο κλινικό εργαστήριο ή διαγνωστική γενετική δοκιμασία)
3. >50 ED με οποιοδήποτε συμπύκνωμα(τα) FVIII (πλάσματος ή ανασυνδυασμένο)
4. Προθυμία και ικανότητα των συμμετεχόντων ή/και των γονέων τους να ολοκληρώσουν τη σχετική εκπαίδευση στη χρήση του EPD και να καταγράφουν τις εγχύσεις κατά τη διάρκεια της μελέτης
5. Γραπτή συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης από τον γονέα / νόμιμο εκπρόσωπο. Θα πρέπει επίσης να εξασφαλίζεται και η σύμφωνη γνώμη των συμμετεχόντων, όπου αυτό ενδείκνυται
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current evidence of inhibitor to FVIII measured using the Nijmegen-modified Bethesda assay (>0.6 BU/mL) at the time of screening (central laboratory). Subjects should not have received FVIII within 72 h prior to the collection of screening
samples and should have had FVIII administered within the prior 2-3 weeks.
2. History or presence of Factor VIII inhibitors. Inhibitor to FVIII is defined as a titer
>0.6 BU/mL or clinical history suggestive of inhibitor requiring modification of treatment. (Subjects with a maximum historical titer of <1.0 BU on no more than 1 occasion with the classical Bethesda assay but at least 3 subsequent negative results [<0.6 BU] are eligible.)
3. Any other inherited or acquired bleeding disorder in addition to hemophilia A
4. Platelet count < 100,000/mm3
5. Creatinine > 2x upper limit of normal
6. Aspartate aminotransferase (AST) or Alanine aminotransferase (ALT) > 5x upper
limit of normal
7. Known hypersensitivity to the drug substance, or any of its components (eg, mouse or
hamster protein)
8. The subject is currently participating in another investigational drug study, or has participated in a clinical study involving an investigational drug within 30 days of study entry. Subjects who are currently participating in an investigational study in
which they are treated with a currently marketed FVIII concentrate are not excluded. Subjects currently treated with BAY 81-8973 may continue treatment with the product
up to the start of Visit 1.
9. Any individual who is receiving chemotherapy, immune modulatory drugs other than anti-retroviral chemotherapy, or chronic use of oral or intravenous (IV) corticosteroids (> 14 days) within the last 3 months.
10. The subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to perform study procedures.
11. Previous assignment to treatment during this study.
|
1. Τρέχουσες ενδείξεις παρουσίας αναστολέων του FVIII, οι οποίοι έχουν μετρηθεί με την τροποποιημένη κατά Nijmegen ανάλυση Bethesda (>0,6 BU/mL) κατά τη διάρκεια του προκαταρκτικού ελέγχου (κεντρικό εργαστήριο). Οι ασθενείς δεν πρέπει να έχουν λάβει FVIII εντός 72 ωρών πριν από τη συλλογή των δειγμάτων προκαταρκτικού ελέγχου και πρέπει να τους έχει χορηγηθεί FVIII εντός των προηγούμενων 2-3 εβδομάδων.
2. Ιστορικό παρουσίας αναστολέων του παράγοντα VIII. Το κριτήριο αυτό ορίζεται ως τίτλος >0,6 BU/mL ή κλινικό ιστορικό που υποδεικνύει παρουσία αναστολέων που οδήγησε σε τροποποίηση της θεραπείας. (Οι συμμετέχοντες με μέγιστο τίτλο <1,0 BU σε έως και 1 περίσταση στο ιστορικό τους, με τη συμβατική ανάλυση Bethesda, αλλά τουλάχιστον 3 μεταγενέστερα αρνητικά αποτελέσματα [<0,6 BU] είναι κατάλληλοι.)
3. Οποιαδήποτε άλλη κληρονομική ή επίκτητη αιμορραγική διαταραχή επιπλέον της αιμορροφιλίας A
4. Αριθμός αιμοπεταλίων <100.000/mm3
5. Κρεατινίνη >2x το ανώτερο όριο του φυσιολογικού
6. Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ή αλανινική αμινοτρανσφεράση (ALT) >5x το ανώτερο όριο του φυσιολογικού
7. Γνωστή υπερευαισθησία στη φαρμακευτική ουσία ή οποιοδήποτε από τα συστατικά της (π.χ. πρωτεΐνη ποντικού ή χάμστερ)
8. Ο ασθενής συμμετέχει επί του παρόντος σε μια άλλη μελέτη ερευνητικού φαρμάκου ή έχει συμμετάσχει σε μια κλινική μελέτη με ερευνητικό φάρμακο εντός 30 ημερών από την είσοδό του στη μελέτη. Οι ασθενείς που συμμετέχουν επί του παρόντος σε μια ερευνητική μελέτη, στην οποία λαμβάνουν ένα συμπύκνωμα FVIII που κυκλοφορεί ήδη στην αγορά, δεν αποκλείονται. Οι ασθενείς που λαμβάνουν επί του παρόντος θεραπεία με BAY 81-8973 μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία τους με το προϊόν έως και την έναρξη της Επίσκεψης 1.
9. Κάθε άτομο που έχει λάβει χημειοθεραπεία, ανοσορυθμιστικά φάρμακα εκτός της αντιρετροϊκής χημειοθεραπείας ή έχουν πραγματοποιήσει χρόνια χρήση από στόματος ή ενδοφλέβιων (ΕΦ) κορτικοστεροειδών (>14 ημέρες) εντός των τελευταίων 3 μηνών.
10. Εάν ο ερευνητής κρίνει ότι ο ασθενής δεν έχει τη δυνατότητα ή την προθυμία να εκτελέσει τις διαδικασίες της μελέτης.
11. Προηγούμενη κατανομή σε θεραπεία κατά τη διάρκεια αυτής της μελέτης. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary endpoints:
- Number of bleeding events during prophylactic treatment
- Assessment of PK, including Cmax, incremental recovery, MRT, Apparent volume of
distribution at steady state (Vss), half-life, area under the curve (AUC), and clearance, in
at least 12 subjects in each age subgroup, with at least 4 pre-selected time points
between pre-dose and 72 h post-infusion.
- Response of acute bleeding events to treatment will be rated using a 4-point scale
(poor, moderate, good, or excellent) by the subject/parent or by the treating physician
if the subject is hospitalized
Expansion group (Part 2)
Primary endpoint: Characterization of the potential immune response.
|
• Αριθμός αιμορραγικών επεισοδίων κατά τη διάρκεια της προφυλακτικής θεραπείας.
• Αξιολόγηση της ΦΚ, συμπεριλαμβανομένης της Μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax), του Μέσου χρόνου παραμονής (MRT), του Φαινόμενου όγκου κατανομής σε σταθερή κατάσταση (Vss), του χρόνου υποδιπλασιασμού, της περιοχής κάτω από την καμπύλη (AUC) και της κάθαρσης, σε τουλάχιστον 12 συμμετέχοντες από κάθε ηλικιακή υποομάδα, με τουλάχιστον 4 προεπιλεγμένα χρονικά σημεία, από το διάστημα πριν τη δοσοληψία έως και 72 ώρες μετά την έγχυση
• Η ανταπόκριση των οξέων αιμορραγικών επεισοδίων στη θεραπεία θα βαθμολογείται χρησιμοποιώντας μια κλίμακα 4 σημείων (κακή, μέτρια, καλή ή εξαιρετική) από τον συμμετέχοντα/γονέα ή από τον θεράποντα ιατρό εάν ο συμμετέχων νοσηλεύεται
Ομάδα διεύρυνσης (Μέρος 2)
Πρωτεύον Τελικό Σημείο: Χαρακτηρισμός της πιθανής ανοσολογικής απόκρισης
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Number of bleedings: at the end of treatment visit
- Assessment of PK values: at the PK visit
- Response to treatment of acute bleedings: end of treatment visit
|
- Αριθμός αιμορραγικών επεισοδίων: στην τελική επίσκεψη θεραπείας
- Αξιολόγηση ΦΚ: στην επίσκεψη ΦΚ
- Ανταπόκριση στην θεραπεία οξειών αιμορραγιών
|
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Inhibitor development after 10-15 and 50 ED
- Assess incremental recovery in all subjects
- Safety and tolerability assessments |
• Ανάπτυξη αναστολέων μετά από 10-15 και 50 ED
• Αυξητική ανάκτηση σε όλους τους συμμετέχοντες
• Αξιολογήσεις ασφάλειας και ανεκτικότητας
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Inhibitor development: after 10-15 and after 50 ED of each subject
- Safety and tolerability assessments: at the end of treatment visit and FU visit
|
• Ανάπτυξη αναστολέων μετά από 10-15 και 50 ED του κάθε ασθενούς
• Αξιολογήσεις ασφάλειας και ανεκτικότητας: στην τελική επίσκεψη θεραπείας και επίσκεψη παρακολούθησης
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Canada |
Dominican Republic |
European Union |
Israel |
New Zealand |
Puerto Rico |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of the trial is the last visit (follow-up phone call 1-2 weeks after end of treatment) of the last subject undergoing study. |
Τέλος της μελέτης είναι η τελική επίσκεψη (τηλεφωνική επικοινωνία παρακολούθησης 1-2 εβδομάδες μετά το τέλος της θεραπείας) του τελευταίου ασθενούς που έχει υποβληθεί στη μελέτη. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |