| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2+ Metastatic Breast Cancer |
| Cancer de Mama Metastasico HER2+ |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer with a specific mutation (HER2) |
| Cáncer de mama con una mutación específica (HER2) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The co-primary objectives of this study are:
- to compare independently adjudicated progression free survival (PFS) following treatment with neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive (HER2+) MBC who have received two or more prior HER2- directed regimens in the metastatic setting.
- to compare overall survival (OS) following treatment with neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in this population. |
Los objetivos principales de este estudio son:
- comparar SLP adjudicada independientemente después de tratamiento con neratinib más capecitabina frente a lapatinib más capecitabina en pacientes con CMM HER2+ que han recibido dos o más regímenes anteriores dirigidos a HER2 en el entorno metastásico.
- comparar SG después del tratamiento con neratinib más capecitabina frente a lapatinib más capecitabina en esta población. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to compare between the two treatment groups:
- Investigator-assessed PFS.
- Objective response rate (ORR), duration of response (DOR) and clinical benefit (CBR) (complete response [CR] or partial response [PR] or stable disease [SD] ?24 weeks).
- Time to intervention for symptomatic metastatic central nervous system (CNS) disease.
- Safety (adverse events [AEs], serious adverse events [SAEs]).
- Health outcomes assessments.
Exploratory objective:
- To assess the population pharmacokinetics (PK) of neratinib when administered in combination with capecitabine. |
Los objetivos secundarios de este estudio son comparar entre los dos grupos de tratamiento:
- SLP valorada por el Investigador.
- Tasa de respuesta objetiva (TRO), duración de la respuesta (DDR) y tasa de beneficio clínico (TBC) (respuesta completa [RC] o respuesta parcial [RP] o enfermedad estable [EE] ?24 semanas).
- Tiempo hasta la intervención por metástasis sintomática del sistema nervioso central (SNC).
- Seguridad (AA, acontecimientos adversos graves [AAG]).
- Evaluaciones de resultados de salud.
El objetivo exploratorio de este estudio es:
- Valorar la población FC de neratinib administrado en combinación con capecitabina. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Aged ?18 years at signing of informed consent.
2. Histologically confirmed MBC, current stage IV.
3. Documented HER2 overexpression or gene-amplified tumor (immunohistochemistry [IHC] 3+ or IHC 2+ with confirmatory fluorescence in situ hybridization [FISH]+). (Note: Patients who are IHC 0 or 1+ are not eligible to participate in the study). Tumor samples will be evaluated for HER2 expression by IHC (Herceptest?) and if required for gene amplification by FISH analysis (Abbott/Vysis).
4. Prior treatment with at least two (2) HER2-directed regimens for metastatic breast cancer. A new regimen is defined as a modification in a planned course of therapy to include other treatment agents (alone or in combination) as a result of disease progression, relapse, or toxicity. A new regimen also starts when a planned period of observation off therapy is interrupted by a need for additional treatment for the disease.
5. At least one measurable lesion as defined by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1).
6. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ?50% measured by multiple-gated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram (ECHO).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status of 0 to 1.
8. Negative ?-human chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test for premenopausal women of reproductive capacity (those who are biologically capable of having children) and for women less than 12 months after menopause.
9. Women of childbearing potential must agree and commit to the use of a highly effective method of contraception, as determined to be acceptable by the Investigator, from the time of informed consent until 28 days after the last dose of the investigational products. Men must agree and commit to use a barrier method of contraception while on treatment and for 3 months after last dose of investigational products.
10. Provide written, informed consent to participate in the study and follow the study procedures. |
1. Edad ? 18 años al firmar el consentimiento informado.
2. CMM confirmado histológicamente, estadio actual IV.
3. Sobreexpresión o amplificación del gen HER2 documentadas (inmunohistoquímica [IHC] 3+ o IHC 2+ con hibridación fluorescente [FISH]+) in situ confirmatoria. (Nota: Los pacientes que sean IHC 0 o 1+ no son elegibles para participar en el estudio). Las muestras tumorales se evaluarán para expresión HER2 por IHC (Herceptest?) y, si es preciso, para amplificación génica por análisis FISH (Abbott/Vysis).
4. Tratamiento previo con al menos dos (2) regímenes dirigidos a HER2 para el cáncer de mama metastásico. Un nuevo régimen se define como la modificación de un curso de tratamiento previsto en el que se incluye otros agentes de tratamiento (solos o en combinación) como resultado de progresión de la enfermedad, recaída o toxicidad. También se inicia un nuevo régimen cuando el periodo de observación de tratamiento previsto se interrumpe por necesidad de tratamiento adicional de la enfermedad.
5. Al menos una lesión medible definida por criterios de evaluación de la respuesta de tumores sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1).
6. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ?50% medida por ventriculografía isotópica (MUGA) or ecocardiograma (ECO).
7. Estado de 0 a 1 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
8. Prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana cualitativa en suero (?-HCG) negativa en mujeres premenopáusicas fértiles (biológicamente capaces de tener hijos) y en mujeres con menopausia desde hace menos de 12 meses.
9. Las mujeres fértiles deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo altamente fiable (aceptable a criterio del Investigador) desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis de los productos en investigación. Los varones deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento y hasta 3 meses después de la última dosis de los productos en investigación.
10. Consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y cumplir los procedimientos del mismo. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Received previous therapy with capecitabine, neratinib, lapatinib, or any other HER2-directed tyrosine kinase inhibitor.
2. Received prior therapy resulting in a cumulative epirubicin dose >900 mg/m2 or cumulative doxorubicin dose ?360 mg/m2 or equivalent dose for other anthracyclines.
3. Any major surgery, or received chemotherapy, investigational agents, or other cancer therapy administered ?28 days prior to the initiation of investigational products.
4. Received radiation therapy ?14 days prior to initiation of investigational products.
5. Symptomatic or unstable brain metastases. (Note: Asymptomatic patients with metastatic brain disease who have been on a stable dose of corticosteroids for treatment of brain metastases for at least 14 days prior to randomization are eligible to participate in the study).
6. Active uncontrolled cardiac disease, including cardiomyopathy, congestive heart failure (New York Heart Association functional classification of ?2), unstable angina, myocardial infarction within 12 months of enrollment, or ventricular arrhythmia.
7. QTc interval >0.450 seconds or known history of QTc prolongation or Torsades de Pointes.
8. Screening laboratory assessments outside the following limits:
Laboratory endpoint : Required limit for exclusion
8a. Absolute neutrophil count (ANC) : <1500/mL (1.5 x 10^9 /L)
8b. Platelet count : <100,000/mL
8c. Hemoglobin (Hb) : <8 g/dL (transfusions allowed).Transfusions must be at least 14 days prior to baseline.
8d. Total bilirubin : >1.5 x institutional upper limit of normal (ULN)
8e. Aspartate aminotransferase (AST) and/or Alanine aminotransferase (ALT) : >3 x institutional ULN (>5 x ULN if liver metastases are present).
8f. Creatinine clearance : <50 mL/min (as calculated by Cockroft and Gault formula or Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formula).
9. Active infection or unexplained fever >38.5°C (>101.3°F).
10. Other malignancy within the past 3 years with the exception of a) adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, or thyroid cancer; b) carcinoma in situ of the cervix or vulva; c) prostate cancer of Gleason Score 6 or less with stable prostate-specific antigen levels; or d) cancer considered cured by surgical resection or unlikely to impact survival during the duration of the study, such as localized transitional cell carcinoma of the bladder, or benign tumors of the adrenal or pancreas.
11. Currently breast-feeding.
12. Significant chronic gastrointestinal disorder with diarrhea as a major symptom (e.g., Crohn?s disease, malabsorption, or Grade ?2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 [CTCAE v.4.0] diarrhea of any etiology at baseline).
13. Active infection with hepatitis B or hepatitis C virus.
14. Known dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency.
15. Known hypersensitivity to 5 fluorouracil or to any component of the investigational products or compounds of similar chemical composition.
16. Unable or unwilling to swallow tablets.
17. Evidence of significant medical illness, abnormal laboratory finding, or psychiatric illness/social situations that would, in the Investigator?s judgment, make the patient inappropriate for this study. |
1. Haber recibido terapia previa con capecitabina, neratinib, lapatinib o cualquier otro inhibidor de la tirosincinasa dirigido a HER2.
2. Haber recibido terapia previa con resultado de dosis acumulada de epirrubicina >900 mg/m2, o dosis acumulada de doxorrubicina ?360 mg/m2 , o dosis equivalente de otras antraciclinas.
3. Cualquier cirugía mayor, o quimioterapia, productos en investigación u otra terapia contra el cáncer administrados ?28 días antes del inicio de productos en investigación.
4. Haber recibido radioterapia ?14 días antes del inicio de productos en investigación.
5. Metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. (Nota: Los pacientes asintomáticos con metástasis cerebral que hayan recibido una dosis estable de corticosteroides para el tratamiento de metástasis cerebral durante al menos 14 días antes de la aleatorización son elegibles para participar en el estudio).
6. Cardiopatía activa no controlada, como cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva (clasificación funcional de la New York Heart Association ?2), angina inestable, infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al reclutamiento, o arritmia ventricular.
7. Intervalo QTc >0,450 segundos o historia conocida de prolongación de QTc o Torsades de Pointes.
8. Valores analíticos en la selección fuera de los límites siguientes:
Variable analítica:Límite requerido para la exclusión.
8a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN): <1500/mL (1.5 x 109 /L)
8b. Recuento de plaquetas: <100.000/mL
8c. Hemoglobina (Hb): <8 g/dL (se permiten transfusiones)
Las transfusiones deben realizarse al menos 14 días antes del nivel basal.
8d. Bilirrubina total: >1.5 x límite superior de la normalidad (LSN)
8e. Aspartato aminotransferasa (AST) y/o Alanino aminotransferasa (ALT): >3 x LSN institucional; (>5 x LSN si hay metástasis hepáticas)
8f. Aclaramiento de creatinina: <50 mL/min (calculado con la fórmula de Cockroft y Gault o con la fórmula de modificación de dieta en enfermedad renal [MDRD]).
9. Infección activa o fiebre inexplicada >38,5°C (>101,3°F).
10. Otro cáncer en los últimos 3 años, con excepción de a) carcinoma de células basales, de células escamosas o de tiroides tratado adecuadamente; b) carcinoma in situ de cuello uterino o vulva; c) cáncer de próstata de puntuación Gleason 6 o menos con niveles PSA establas; o d) cáncer considerado curado por resección quirúrgica e improbabilidad de impactar sobre la supervivencia durante la duración del estudio, como carcinoma de células transicionales localizado en la vejiga o tumores benignos suprarrenales o pancreáticos.
11. Mujer actualmente lactante.
12. Trastorno gastrointestinal crónico significativo con diarrea como uno de los síntomas principales (p. ej. enfermedad de Crohn, hipoabsorción, o diarrea de Grado ?2 (Instituto Nacional del Cáncer [NCI] - Criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos Versión 4.0 [CTCAA v.4.0] de cualquier etiología a nivel).
13. Infección activa con virus de la hepatitis B o hepatitis C.
14. Deficiencia conocida de la dihidropirimidina deshidrogenasa.
15. Hipersensibilidad conocida a 5-fluorouracil o a cualquier componente de los productos en investigación o a compuestos de composición química similar.
16. Incapaz o no dispuesto/a a tragar comprimidos.
17. Evidencia de enfermedad médica significativa, resultado analítico anormal o enfermedad psiquiátrica/social que, a juicio del Investigador, haga al paciente no apto para este estudio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
There are 2 co-primary endpoints: independently adjudicated PFS and OS. All patients randomized will be evaluated.
1. PFS is defined as disease progression (radiographic or other appropriate modality) or death due to any cause.
2. Overall survival, defined as the time from randomization to death due to any cause. |
En este estudio hay dos variables principales de evaluación:SLP adjudicada independientemente y SG. Se evaluará a todos los pacientes aleatorizados.
1.La supervivencia libre de progresión se determina programáticamente a partir de EP adjudicada, definida como el intervalo desde la fecha de aleatorización hasta la primera fecha en que se documenta recurrencia, progresión o muerte por cualquier causa.
2.La supervivencia global se define como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Efficacy assessment for PFS will be assessed by a blinded, independent, central review of tumor assessments for all patients at screening, and then after every 6 weeks from first dose of investigational product, regardless of treatment schedule modification (e.g., dose delay), until documented disease progression or death due to any cause. Progressive disease (PD) will be independently assessed using RECIST v1.1.
2. Survival data will be collected throughout the active treatment phase and during the long term follow-up phase. Survival follow-up after patient discontinuation of investigational product will be conducted approximately every 12 weeks to assess for survival until patient death or withdrawal of consent. |
1. La evaluación de eficacia en SLP se valorará por revisión central, independiente y ?cegada? de las evaluaciones tumorales en la selección, y luego cada 6 semanas, a partir de la primera dosis de producto en investigación, independientemente de la modificación del programa de tratamiento, hasta documentarse progresión de la enfermedad o muerte. La SLP se valorará independientemente mediante RECIST v1.1.
2. Los datos de supervivencia se recogerán durante toda la fase de tratamiento activo y de seguimiento a largo plazo. El seguimiento de la supervivencia tras la interrupción por parte del paciente del producto en investigación se realizará aproximadamente cada 12 semanas para valorar la supervivencia hasta la muerte del paciente, la retirada del consentimiento o Fin del Ensayo (FDE). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Comparison of clinically relevant improvements in breast cancer patients with respect to radiographic changes or changes in other appropriate modalities, including:
o ?Investigator-assessed? PFS, assessed by tumor assessments that will occur for all patients at screening, and then after every 6 weeks from first dose of investigational product, regardless of treatment schedule modification (e.g., dose delay), until documented disease progression or death due to any cause;
o Objective response rate, defined as the proportion of patients demonstrating either a CR or PR during the study;
o Duration of response is measured from the time at which response criteria were met for CR or PR (whichever status was recorded first) until the first date of recurrence or PD or death;
o Clinical benefit rate, defined as the proportion of patients who achieved overall tumor response (CR or PR) or SD for at least 24 weeks.
2. Time to intervention for symptomatic metastatic CNS disease, defined as date of initiation of intervention or therapy for symptomatic CNS disease determined by the investigator to be due to CNS metastasis. This may include brain, leptomeningeal and epidural metastases including epidural spinal cord compression arising from tumor growth in the epidural space.
3. Safety Assessments: Patients receiving at least 1 dose of investigational product will be evaluable for safety.
4. Health Outcomes Assessment:
The following health outcomes assessments will be completed by patients:
? European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire C30 (EORTC QLQ-C30), version 3
? EORTC QLQ-BR23 (breast cancer-specific questionnaire)
? The EuroQol (EQ-5D-5L) multi-dimensional health status questionnaire
Exploratory endpoint:
5. Pharmacokinetics:
A population PK study with sparse sampling will be included in the study to assess the variability of neratinib concentration when administered in combination with capecitabine among individuals in the target patient population. |
1-Comparación de mejorías clínicamente relevantes en pacientes con cáncer de mama con respecto a cambios radiográficos o cambios en otras modalidades apropiadas, incluidas (ver nota al pie*):
o SLP ?valorada por el Investigador?, en base a evaluaciones de tumores en todos los pacientes en la selección y luego después de cada 6 semanas a partir de la primera dosis del producto en investigación, independientemente de la modificación del programa de tratamiento (p. ej. retraso de la dosis), hasta documentarse progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa;
o Tasa de respuesta objetiva, definida como la proporción de pacientes que muestran RC o RP durante el estudio;
o La duración de la respuesta se mide a partir del momento en que se cumplen los criterios de respuesta para RC o RP (la que se registre primero) hasta la primera fecha de recurrencia hasta la primera fecha de recurrencia o EP o muerte;
o Tasa de beneficio clínico, definida como la proporción de pacientes que logran respuesta tumoral global (RC o RP) o EE durante al menos 24 semanas.
2-Tiempo hasta la intervención por metástasis sintomática del SNC, definida como fecha de inicio de intervención o terapia de enfermedad sintomática del SNC que, a juicio del Investigador, sea debida a metástasis del SNC. Esto puede incluir metástasis cerebrales, leptomeníngeas y epidurales, incluyendo compresión de la médula espinal debida al crecimiento tumoral en el espacio epidural.
3-Evaluaciones de seguridad: Serán evaluables para seguridad los pacientes que reciban al menos 1 dosis del producto en investigación.
4-Evaluación de resultados de salud:Los pacientes rellenarán las siguientes evaluaciones de resultados de salud:
? Cuestionario de Calidad de Vida-C30 de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30), versión 3
? EORTC QLQ-BR23 (cuestionario específico del cáncer de mama)
? Cuestionario multidimensional de salud EuroQol (EQ-5D).
5-Farmacocinética (FC):
El estudio incluirá una población FC con muestreo disperso para valorar la variabilidad de una concentración de neratinib administrada en combinación con capecitabina a individuos de la población de pacientes seleccionada. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 & 2: Time points of evaluation for secondary endpoints 1 & 2 are detailed above.
3. AEs and SAEs will be reported until 28 days after the last dose of investigational product(s) and will be followed until resolution or until condition stabilizes. Should an Investigator be made aware of any SAE occurring any time after the reporting period, it must be promptly reported.
4. Health outcomes assessments will be performed at screening, every 6 weeks during the active treatment period and at treatment discontinuation.
Exploratory endpoint:
5. PK samples will be collected from approximately 100 patients in the neratinib plus capecitabine arm (Arm A) at Cycle 1, on Days 1 and 15. |
1 y 2: el momento de evaluación para las variables secundarias son detalladas arriba.
3. Se notificarán AA y AAG hasta 28 días después de la última dosis del (los) producto(s) en investigación y se seguirán hasta resolución o hasta que se estabilice la enfermedad. Los investigadores deberán notificar inmediatamente la aparición de cualquier AAG que se produzca en cualquier momento después del periodo de notificación.
4-Se realizarán evaluaciones de resultados de salud en la selección, cada 6 semanas durante el periodo de tratamiento activo y al interrumpir el tratamiento.
5-Se recogerán muestras FC de aproximadamente 100 pacientes en el grupo neratinib más capecitabina (Grupo A) en el Ciclo 1, los días 1 y 15. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima Visita Ultimo Paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
