| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Nonsense mutation dystrophinopathy |
| Distrofinopatía por mutación terminadora |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Duchenne and Becker muscular dystrophy |
| Distrofia muscular de Duchenne y de Becker |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059117 |
| E.1.2 | Term | Becker's muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013801 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the ability of ataluren to slow disease progression as assessed by ambulatory decline (decrease in 6MWD) in patients with nonsense mutation dystrophinopathy. |
| Determinar la capacidad del atalureno para ralentizar la progresión de la enfermedad según la evaluación del declive de la capacidad de marcha (reducción de la 6MWD) en pacientes con distrofinopatía por mutación terminadora. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To determine the effect of ataluren on:
- Ambulation
- Proximal muscle function
- Physical function
- Patient and/or parent reported activities of daily living and disease symptoms
- Parent-reported HRQL
- Safety parameters
- Compliance
- Exposure of ataluren in plasma |
Determinar el efecto del atalureno sobre:
-Ambulación
-Función del músculo proximal
-Función física
-Síntomas de la enfermedad y actividades de la vida cotidiana comunicadas por parte del paciente y/o sus progenitores
-CdVRS comunicada por los progenitores
-Parámetros de seguridad
-Cumplimiento
-Exposición de atalureno en plasma |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Evidence of signed and dated informed consent/assent document(s) indicating that the subject (and/or his parent/legal guardian) has been informed of all pertinent aspects of the trial
2. Male sex
3. Age greater than or equal to 7 and less than or equal to 16 years.
4. Phenotypic evidence of dystrophinopathy based on the onset of characteristic clinical symptoms or signs (eg, proximal muscle weakness, waddling gait, and Gowers' maneuver) by 6 years of age, an elevated serum CK, and ongoing difficulty with ambulation.
5. Documentation of the presence of a nonsense point mutation in the dystrophin gene as determined by gene sequencing from a laboratory certified by College of American Pathologists (CAP), Clinical Laboratory Improvement Act/Amendment (CLIA), or an equivalent organization.
6. Documentation that a blood sample has been drawn for confirmation of the presence of a nonsense mutation in the dystrophin gene.
7. Use of systemic corticosteroids (prednisone, prednisolone, or deflazacort) for a minimum of 6 months immediately prior to start of study treatment, with no significant change in dosage or dosing regimen (not related to body weight change) for a minimum of 3 months immediately prior to start of study treatment and a reasonable expectation that dosage and dosing regimen will not change significantly for the duration of the study.
8. Valid Screening 6MWD more than or equal to 150 meters. Valid Screening 6MWD must be less than or equal to 80% of predicted for age and height [Geiger 2007].
9.Results of the 2 Baseline 6MWD results must be determined as valid and results of the Day 2 Baseline 6MWD must be within 20% of the Day 1 Baseline 6MWD.
10. Baseline 6MWD (mean valid Day 1 and Day 2 values) must be no more than a 20% reduction from the valid Screening 6MWD.
11. Confirmed screening laboratory values within the central laboratory ranges specified in in the protocol.
12. In subjects who are sexually active, willingness to abstain from sexual intercourse or employ a barrier or medical method of contraception during the study drug administration and 6-week follow-up period.
13. Willingness and ability to comply with scheduled visits, drug administration plan, study procedures, laboratory tests, and study restrictions. |
1. Constancia de los documentos de consentimiento informado/asentimiento firmados y fechados en los que se indique que se ha informado al sujeto (o a su progenitor/tutor legal) de todos los aspectos pertinentes del ensayo.
2. Ser varón.
3. Edad entre 7 y 16 años, ambos inclusive.
4. Pruebas fenotípicas de distrofinopatía basadas en el inicio de los síntomas o signos clínicos característicos (por ejemplo, debilidad muscular proximal, marcha de pato y maniobra de Gowers) a los 6 años de edad, elevación de la CK sérica y dificultad en curso con la deambulación.
5. Documentación de la presencia de una mutación puntual terminadora en el gen de la distrofina, según se determine mediante la secuenciación génica realizada por un laboratorio certificado por el Colegio Estadounidense de Patólogos (College of American Pathologists, CAP), la Ley/Enmienda de Mejora de los Laboratorios Clínicos (Clinical Laboratory Improvement Act/Amendment, CLIA) o una organización equivalente.
6. Documentación de que se ha extraído una muestra de sangre para confirmar la presencia de una mutación terminadora en el gen de la distrofina.
7. El uso de corticosteroides sistémicos (prednisona, prednisolona o deflazacort) durante un mínimo de 6 meses inmediatamente antes del inicio del estudio, sin cambio importante en la dosis o pauta posológica (que no esté relacionado con un cambio del peso corporal) durante al menos los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio y expectativa razonable de que la dosis y la pauta posológica no cambiarán de forma significativa durante el transcurso del estudio.
8. Resultado de 6MWD más de o igual a 150 metros válido en el momento de la selección. La 6MWD de selección válida debe ser menos de o igual a 80 % de lo previsto para su edad y altura [Geiger 2007].
9. Los resultados de las 2 6MWD iniciales deben determinarse válidos y la diferencia entre los resultados de la 6MWD inicial del día 2 y la del día 1 debe ser inferior al 20 %.
10. La 6MWD inicial (media de los valores válidos de los días 1 y 2) no puede ser inferior en más de un 20 % a la 6MWD de selección válida.
11. Valores de selección del laboratorio confirmados comprendidos dentro de los intervalos del laboratorio central que se especifican en el protocolo.
12. En el caso de los sujetos sexualmente activos, deben estar dispuestos a abstenerse de mantener relaciones sexuales o a utilizar un método anticonceptivo de barrera o médico durante la administración del fármaco del estudio y el período de seguimiento de 6 semanas.
13. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, los procedimientos del estudio, las pruebas de laboratorio y las restricciones del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with systemic aminoglycoside antibiotics within 3 months prior to start of study treatment.
2. Initiation of systemic corticosteroid therapy within 6 months prior to start of study treatment.
3. Change in systemic corticosteroid therapy (eg, change in type of drug, dose modification not related to body weight change, schedule modification, interruption, or reinitiation) within 3 months prior to start of study treatment.
4. Any change (initiation, change in type of drug, dose modification, schedule modification, interruption, discontinuation, or reinitiation) in prophylaxis/treatment for congestive heart failure (CHF) within 3 months prior to start of study treatment.
5. Ongoing use of coumarin-based anticoagulants (eg. warfarin), phenytoin, tolbutamide, or paclitaxel.
6. Prior therapy with ataluren.
7. Known hypersensitivity to any of the ingredients or excipients of the study drug [eg. refined polydextrose, polyethylene glycol 3350, poloxamer 407, mannitol 25C, crospovidone XL10, hydroxyethyl cellulose, colloidal silica, magnesium stearate]
8. Exposure to another investigational drug within 3 months prior to start of study treatment.
9. History of major surgical procedure within 6 weeks prior to start of study treatment
10. Ongoing immunosuppressive therapy (other than corticosteroids)
11. Ongoing participation in any clinical trial (except for studies specifically approved by PTC Therapeutics)
12. Expectation of major surgical procedure (eg, scoliosis surgery) during the 12-month treatment period of the study.
13. Requirement for daytime ventilator assistance.
14. Uncontrolled clinical symptoms and signs of CHF (American College of Cardiology/American Heart Association Stage C or Stage D) [Hunt 2001]
15. Prior or ongoing medical condition (eg, concomitant illness, psychiatric condition, behavioral disorder, alcoholism, drug abuse), medical history, physical findings (eg. lower limb injury that may affect 6MWT performance), ECG findings, or laboratory abnormality that, in the investigator's opinion, could adversely affect the safety of the subject, makes it unlikely that the course of treatment or follow-up would be completed, or could impair the assessment of study results. |
1. Tratamiento con antibióticos aminoglucósidos sistémicos en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
2. Inicio del tratamiento con corticosteroides sistémicos en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
3. Cambio en el tratamiento con corticosteroides sistémicos (por ejemplo, cambio en el tipo de fármaco, modificación de la dosis no relacionada con cambios en el peso corporal, modificación, interrupción o reinicio de la pauta posológica) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
4. Cualquier cambio (inicio, cambio de tipo de fármaco, modificación de la dosis, modificación del intervalo de administración, interrupción, suspensión o reinicio) en la profilaxis/el tratamiento crónico de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en los 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
5. Uso en curso de anticoagulantes cumarínicos (como la warfarina), fenitoína, tolbutamida o paclitaxel.
6. Tratamiento anterior con atalureno.
7. Hipersensibilidad conocida a alguno de los ingredientes o excipientes del fármaco del estudio [polidextrosa refinada, polietilenglicol 3350, poloxámero 407, manitol 25C, crospovidona XL10, hidroxietil celulosa, sílice coloidal o estearato de magnesio].
8. Exposición a otro fármaco en investigación en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
9. Antecedentes de procedimiento quirúrgico mayor en las 6 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
10. Terapia inmunodepresora en curso (diferente de los corticosteroides).
11. Participación en curso en algún ensayo clínico (excepto por estudios específicamente aprobados por PTC Therapeutics).
12. Previsión de algún procedimiento quirúrgico mayor (por ejemplo, operación quirúrgica por escoliosis) durante el período de tratamiento de 12 meses del estudio.
13. Necesidad de ayuda de respirador durante el día.
14. Signos y síntomas clínicos no controlados de ICC (estadios C o D de la American College of Cardiology/American Heart Association) [Hunt 2001].
15. Afección médica anterior o en curso (p. ej.: enfermedad concomitante, trastorno psiquiátrico, trastorno conductual, alcoholismo, drogadicción), antecedentes médicos, datos obtenidos en la exploración física (como una lesión en las extremidades inferiores que pudiera afectar al resultado de la 6MWT) o en los ECG, o anomalías en los valores de laboratorio que, en opinión del investigador, podrían afectar de forma adversa a la seguridad del sujeto, que hacen improbable que se completen el curso de tratamiento o el seguimiento, o que podrían afectar a la evaluación de los resultados del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in 6MWD |
| Cambio en la 6MWD |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Screening visit and every 8 weeks |
| Visita de selección y cada 8 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to 10% persistent worsening in 6MWD
2. Proportion of patients with ?more than or equal to 10% worsening in 6MWD at Week 48
3. Change in %-predicted 6MWD
4. Change in timed function tests (time to walk/run 10 meters and time to climb/descend 4 stairs)
5. Change in physical function as measured by the NSAA
6. Change in patient and/or parent/caregiver reports of activities of daily living as measured by a standardized survey administered by site personnel
7. Change in PODCI Transfers/Basic Mobility and Sports/Physical Functioning scores
8. Safety profile characterized by type, frequency, severity, timing, and relationship to study drug of any adverse events, or of abnormalities of laboratory tests, vital signs, physical examinations, or ECGs
9. Study drug compliance as assessed by quantification of unused study drug
10. Plasma concentration as assessed by a validated bioanalytical method |
1.Tiempo hasta el empeoramiento persistente del 10 % en 6MWD
2. Proporción de pacientes con un empeoramiento de más de o igual a 10 % en 6MWD en la semana 48
3. Cambio en el porcentaje predicho de 6MWD
4. Cambio en las pruebas funcionales cronometradas (el tiempo necesario para caminar/correr 10 metros y tiempo necesario para subir/bajar 4 escalones)
5. Cambio en la función física según la medición con el NSAA
6. Cambios en las actividades de la vida cotidiana comunicados por el paciente y/o sus progenitores/cuidador según su medición mediante una encuesta normalizada administrada por personal del estudio
7. Cambio en las puntuaciones de función deportiva/física y de movilidad básica/transferencia de PODCI
8. Perfil de seguridad caracterizado por el tipo, la frecuencia, la gravedad, el momento y la relación con el fármaco del estudio de cualquier acontecimiento adverso o anomalía de laboratorio, constantes vitales, exploración física o ECG
9.Cumplimiento con el fármaco del estudio, valorado según la cuantificación del fármaco del estudio sin usar
10. Concentraciones plasmáticas valoradas mediante un método bioanalítico validado |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1, 3, 4, 5, 6, 7: Screening visit and every 8 weeks
2. Week 48
8. Adverse events: every 8 weeks until end of treatment, then 6 weeks post-treatment
Laboratory tests and vital signs: Screening, every 8 weeks until end of treatment, then 6 weeks post-treatment
Physical examinations: Screening, week 1, week 24, week 48 and 6 weeks post-treatment
ECGs: Screening, week 48 and 6 weeks post-treatment
9, 10: Every 8 weeks from week 8 |
1, 3, 4, 5, 6, 7 : Visita de selección y cada 8 semanas
2. Semana 48
8. Efectos adversos : cada 8 semanas hasta el final del tratamiento, y 6 semanas postratamiento
Parámetros de laboratorio y signos vitales : Visita de selección, cada 8 semanas hasta el final del tratamiento, y 6 semanas postratamiento
Exámenes físicos : Visita de selección, semana 1, semana 24, semana 48 y 6 semanas postratamiento
ECGs: Visita de selección, semana 48 y 6 semanas postratamiento
9,10: Cada 8 semanas desde la semana 8 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Switzerland |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 17 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 17 |
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